Tato stránka používá cookies k vylepšení vašeho uživatelského zážitku. Pokračováním v používání této stránky souhlasíte s našimi ZÁSADY COOKIE.
Pokud máte členské číslo ACS, zadejte ho sem, abychom mohli propojit tento účet s vaším členstvím. (volitelný)
ACS si váží vašeho soukromí. Odesláním svých informací získáte přístup k C&EN a přihlásíte se k odběru našeho týdenního zpravodaje. Informace, které nám poskytnete, používáme k tomu, abychom vám vylepšili zážitek ze čtení, a vaše data nikdy neprodáme členům třetích stran.
Nejlepší způsob, jak získat představu o tom, jaké to je dělat rozhovor s K. Barry Sharplessem, je hrát pinball. Jakmile jeho mysl zavětří, nikdy přesně nevíte, kam se konverzace dostane. Témata diskuse mohou během několika minut přeskočit od rybaření na pobřeží Jersey přes inhibitory acetylcholinesterázy až po jeho milovaného mazlíčka Battyho. A Sharpless bude první, kdo přizná, že jeho myšlenkový pochod není nutně lineární. "Obvykle neodpovídám na otázky," přiznává. "Nemluvím celými větami a psaní mám sakra moc času."
Letošní medailista Priestley, K. Barry Sharpless, je mistrem v získávání molekul, aby splnily jeho přání. Je průkopníkem dvou vlivných oblastí chemie: asymetrické katalýzy a klikací chemie. A inspiroval zástupy chemiků. Čtěte dále a zjistěte, jak se tento výrobce molekul dostal od rybaření v Manasquanu v New Jersey k získání Nobelovy ceny za chemii.
Sharplessovi přátelé, bývalí studenti a kolegové sahají po slovech jako „výstřední“ a „nekonvenční“, když jsou požádáni, aby ho popsali. Ale popis, ke kterému všichni nakonec dospějí, je, že „myslí jako molekula“. Zdá se, že tato fráze pochází od samotného Sharplesse – radil studentům, aby v době, kdy vyučoval vysokoškolskou organickou chemii, dělali právě to. Ti, kteří Sharplesse znají, říkají, že to shrnuje jeho podivnou schopnost vědět, jak se budou molekuly chovat a jak je může přimět, aby splnily jeho příkazy.
Během kariéry, která trvá téměř 50 let, tato chemická intuice vynesla Sharplessovi, který je profesorem chemie WM Kecka na Scripps Research v Kalifornii, seznam ocenění – včetně poloviny Nobelovy ceny za chemii za rok 2001 –, který zaplňuje dvě stránky s jednoduchým řádkováním. ve svém životopise. Letos je oceněn Priestleyovou medailí 2019, nejvyšším oceněním Americké chemické společnosti, za „vynález metod katalytické, asymetrické oxidace, koncept klikací chemie a vývoj mědí katalyzované verze azid-acetylenové cykloadiční reakce. “
„Přijetí Priestleyho přišlo jako skutečný blesk z čistého nebe a je to něco, co jsem nikdy nečekal,“ říká Sharpless. Na rozdíl od mnoha minulých Priestleyových medailistů se vyhýbal vědecké politice a práci redaktora chemického časopisu. „Jsem jen chemik, který se celý život snaží umožnit chemikům dělat lepší chemii,“ říká.
Sharpless nepředpokládal kariéru v centrální vědě. Přestože byl až do posledního semestru na vysoké škole doktorem premedika, poháněla ho láska k moři a v sobě ukrývaly myšlenky stát se kapitánem rybářské lodi – stejně jako jeho strýc Dink, kterého Sharpless popisuje jako černou ovci. rodina.
Sharpless vyrostl ve Philadelphii, ale léta svého mládí strávil zkoumáním řeky Manasquan, kde se setkává s pobřežím New Jersey. Jeho rodina měla poblíž chatu a on říká, že jeho matka by ho nechala volně se toulat. "Tam jsem se dozvěděl o životě, o všem, co mě zajímá," říká. Jak Sharpless vyrostl, začal se svým strýcem Dinkem plavit a chytat ryby na Manasquanu.
Sharpless navštěvoval kvakerskou školu ve Filadelfii, které vděčí za to, že ho naučil číst a mluvit německy (dovednost, kterou později našel užitečnou při česání staré chemické literatury). Ale říká, že většinu času strávil sněním o rybaření. „Ve škole jsem se toho moc nenaučil kromě toho, co jsem potřeboval udělat, abych získal As,“ vzpomíná.
Sharpless začal své vysokoškolské studium na Dartmouth College na podzim roku 1959. Jako prvák si při nehodě na lyžích zlomil nohu a celý zimní semestr se plahočil do knihovny o berlích, kde studoval organickou chemii. "Nejen, že se mi to líbilo, ale pamatoval jsem si všechno," říká. "Nemyslím si, že by mi mohli položit otázku, na kterou bych nedokázal odpovědět."
„Byl nejlepším studentem mezi 135 vysokoškoláky z Dartmouthu v prvním kurzu, který jsem vyučoval přímo na postgraduální škole na podzim roku 1960,“ říká Tom Spencer, emeritní profesor chemie v Dartmouthu. "Jako nováček jsem neměl žádné srovnání, abych ocenil, jak talentovaný byl tento zjevně velmi bystrý a manicky energický mladý muž, ale naštěstí jsem ho neodradil od kariéry ve vědě."
To byly časy, kdy byly chemické sklady v podstatě otevřené pro studenty, říká Spencer, a Sharpless nemohl odolat sirénám s chemikáliemi.
"Lidé jako já, když se dostaneme do laboratoře, pak máme šanci se opravdu zamilovat," říká Sharpless. „Zapamatoval jsem si všechny chemikálie ve skladu – vůni, chuť,“ říká tónem, ze kterého je těžké rozeznat, zda si nedělá legraci. Ať už to myslí vážně nebo ne, tento typ smyslového zážitku se z hlediska bezpečnosti nedoporučuje.
Ale Sharpless nikdy nezůstal v Dartmouthu během léta dělat výzkum. „Víc jsem miloval rybaření,“ říká.
Sharplessův otec, chirurg, „předpokládal, že Barry půjde na lékařskou fakultu a půjde v jeho stopách,“ říká Spencer. Ale když viděl Sharplessův talent v chemii, Spencer ho povzbudil, aby pokračoval v postgraduálním studiu v oboru. "Jednoho dne mi jeho otec zavolal a řekl: 'Co to děláš tomu chlapci?" “ vzpomíná Spencer. "Jeho otec se divil, kdo k čertu jsem a proč se snažím Barrymu plést do života." Ale když jsem popsal Barryho talent, jeho otec ustoupil a později se stal nadšeným podporovatelem.“
Na postgraduální studium se Sharpless přestěhoval na západ na Stanford University, kde pracoval na biosyntéze cholesterolu s Eugenem E. van Tamelenem jako postgraduální student a na organokovové chemii s Jamesem P. Collmanem jako postdoktorandem. Ale nejvlivnější událostí, ke které došlo během Sharplessova působení na Stanfordu, bylo setkání s Janem Dueserem na plážové párty. "Jan byl rande Douga Walgrena, jednoho z mých přátel z Dartmouthu," vzpomíná Sharpless.
Ti dva utekli o rok a půl později, v roce 1965, a Sharpless jí připisuje zásluhy za jeho ukotvení a za velkou část jeho úspěchu. Například mnoho výmluvných textů, které se objevují pod vedlejším textem K. Barryho Sharplesse, jako je jeho Nobelova autobiografie a příběh popisující, jak během výbuchu ztratil zrak na jedno oko, protože neměl ochranné brýle, bylo ve skutečnosti , napsal Jan.
(Vtipné stranou: Walgren strávil sedm volebních období ve Sněmovně reprezentantů USA, zvolený z 18. obvodu v Pensylvánii. On a Sharpless zůstali přáteli, a když Sharpless získal Nobelovu cenu v roce 2001, Walgren zavolal a Jan odpověděl. Řekl jí: Jen si pomysli, Jano, kdybych si tě vzal, možná bych mohl být prezident.)
V roce 1969 se Sharpless přestěhoval do Massachusetts, aby jako postdoktorand studoval enzymologii v laboratoři Konrada E. Blocha na Harvardské univerzitě. Následující rok se stal odborným asistentem na Massachusettském technologickém institutu, kde strávil sedm let, než přijal místo na fakultě ve Stanfordu. O tři roky později se však znovu připojil k oddělení chemie na MIT.
Na Stanfordu se Sharpless pokoušel vyvinout způsoby, jak asymetricky oxidovat dvojné vazby a transformovat plochou C=C krajinu pouze na jeden ze dvou možných 3D tvarů obsahujících kyslík. Pamatuje si pocit, že jeho práce stagnuje. "Byl to měsíc poté, co jsem jim řekl, že odcházím a vrátím se na MIT, že jsme dosáhli průlomu v asymetrické epoxidaci," říká. Kdyby jeho skupina učinila objev o měsíc dříve, říká: "Pravděpodobně bych neodešel."
Sharpless ukázal užitečnost asymetrické epoxidace tím, že ji využil k syntéze feromonu (+)-disparlure.
Po letech vývoje v Sharplessově laboratoři byla reakce, kterou on a jeho postdoktor Tsutomu Katsuki nakonec objevili, Sharplessova asymetrická epoxidace, která využívá sloučeniny titanu a chirální ligandy k transformaci primárních a sekundárních allylalkoholů na 2,3-epoxyalkoholy enantioselektivním způsobem. Reakce ukázala, že je možné použít kovy předvídatelným způsobem k oxidaci dvojných vazeb s vysokou enantioselektivitou a byla součástí práce citované Nobelovou komisí. K demonstraci užitečnosti reakce ji Sharplessova skupina použila k výrobě (+)-disparlure, chemické látky, kterou samice můr cikánských používají jako sexuální atraktant.
Feromon má zřejmě nějakou výdrž. K velké invazi cikánských můr došlo v Nové Anglii v roce 1980, když se laboratoř Sharpless přestěhovala ze Stanfordu na MIT. Když někteří členové skupiny Sharpless vystoupili z letadla v Bostonu, moli napadli jejich „vyprané, ale stále lákavé oblečení“, které měli na sobě v laboratoři během syntézy (+)-disparlure, vzpomíná Jan Sharpless.
Zprávy o útoku cikánských můr se dostaly ke Kathy Halbreichové, která v té době byla ředitelkou Centra vizuálních umění Alberta a Very Listových na MIT. V roce 1985 měl na MIT bydlet performer Thomas Kovachevich a Halbreich požádal Sharplese, zda by byla možná spolupráce.
Výsledné představení se konalo ve strmém hledišti na MIT. Na velkém čtvercovém podstavci uprostřed hlediště zvlnili Sharpless a Kovačevič velké listy hedvábného papíru, na který byla nanesena (+)-disparlura.
„Myšlenka byla, že vypustí všechny ty cikánské můry v horní části místnosti a chtěl ukázat, jak dělají čáru pro tyto papíry potažené feromonem,“ říká Rick Danheiser, profesor chemie na MIT.
Kukly můr byly objednány z armádní výzkumné laboratoře, aby se vylíhly v den představení, vzpomíná Jan. "Vylíhli se přesně podle plánu, ale bohužel jejich malá křídla nebyla plně vyvinuta, takže kluci nemohli létat," říká. "Neboj se." Vzhledem k tomu, jaký je sex, byli chlapi vypuštěni v horní části každé uličky a škrábali se a padali po schodech dolů, pak se pokusili skákat z podlahy nahoru na plošinu.“
Sharpless provedl podobnou demonstraci na své bakalářské třídě organické chemie o rok dříve, vzpomíná Danheiser. Při té příležitosti se křídla samců můr plně zformovala, ale (+)-disparlura byla ventilačním systémem rozfoukána po celé místnosti. Jakmile je vypustili, cikánské můry zběsile létaly všude, vzpomíná Danheiser. Přistáli na studentech a vypukla panika.
Ačkoli ukázka cikánských můr nedopadla podle plánu, Danheiser říká, že to bylo ukázkou Sharplessova stylu výuky. „Barry se vždy snažil najít nějaký způsob, jak třídu zabavit, ale také to dělal informovaným způsobem,“ říká Danheiser. "Jeho vášeň pro chemii byla zřejmá na jeho přednáškách a bylo to nakažlivé."
Asymetrická epoxidace vyvolala neuvěřitelné vzrušení v chemické komunitě, říká Eric Jacobsen z Harvardu, který byl postdoktorem v Sharplessově laboratoři v letech 1986 až 1988. „Nebyla to první reakce, která využívala kovy užitečným způsobem pro organickou syntézu, ale byla to skutečně první reakce, která umožnila chemikům ovládat stereochemii předvídatelným způsobem,“ říká.
Zatímco Jacobsen byl na MIT, pracoval se Sharplessem na reakci, která je nyní známá jako Sharpless asymetrická dihydroxylace. Při této transformaci reaguje alken s oxidem osmičelým v přítomnosti chirálního chininového ligandu za vzniku jediného diastereomeru vicinálního diolu, ve kterém jsou na sousedních uhlíkech dvě –OH skupiny. Je to další z chirálně katalyzovaných oxidačních reakcí, které Sharplessovi vynesly Nobelovu cenu.
"Barry je neuvěřitelně nadšený z věcí, když výsledek upoutá jeho pozornost, ale lidem v laboratoři není vždy jasné, co to bude," říká Jacobsen. „Měl jsem velké štěstí, protože jsem mohl pracovat na něčem, co upoutalo jeho pozornost. A jakmile si získal jeho pozornost, bylo to neuvěřitelné. Bylo úžasné, jak se dokázal ponořit do problému a nechat se jím pohltit.“
Jacobsen vzpomíná na jeden Den díkůvzdání během svého postdoktorského studia, když byl na návštěvě u své matky v New Yorku. "Zazvoní telefon, zvedne to moje matka a je to Barry Sharpless," vzpomíná. "Věděla dost o práci v laboratoři na to, aby věděla, že pokud vám váš poradce zavolá na Den díkůvzdání, musí to být špatná věc - hoří mi v kapuci nebo co." Jacobsen nervózně vzal telefon a zjistil, že Sharpless prostě chce mluvit o chemii. "Chtěl jen navázat na rozhovor, který jsme měli před pár dny, protože na to prostě nemohl přestat myslet."
V roce 1990 se Sharpless přestěhoval do Scripps, nalákán Richardem Lernerem, který byl v té době prezidentem institutu. "Bylo zřejmé, že je chemický génius," říká Lerner.
Během svého působení ve Scripps se Sharpless začal přesouvat od asymetrické katalýzy k tomu, co se stalo chemií kliknutí. Ústřední myšlenkou klikací chemie je použití molekulárních stavebních bloků, které jsou odpružené, aby kovalentně „cvakaly“ pouze jeden s druhým.
Sharpless a Jan společně vymysleli přezdívku klikací chemie. Říká, že si nemyslel, že by se to uchytilo, ale aliterativní označení se uchytilo a klikací chemie našla uplatnění v naprosto odlišných oblastech vědy, včetně biochemie, vědy o materiálech a povrchové vědy.
Ačkoli existuje několik různých klikacích reakcí, hlavním příkladem je mědí katalyzovaná azid-alkynová cykloadice (CuAAC). Tato reakce spojí azid a alkyn za vzniku 1,2,3-triazolu, který spojuje dvě skupiny dohromady. Reakce mezi azidy a alkyny nebyly nové. Zprávy o nich pocházejí z počátku 20. století a Rolf Huisgen z Univerzity Ludwiga Maxmiliána v Mnichově je obvykle připisován zpevnění konceptu koncem 50. let.
Ale transformace, kterou Huisgen vymyslel, trvala dlouho, vyžadovala zvýšené teploty a produkovala dva různé regioizomery – stěží pružinová reakce, kterou Sharpless hledal. V roce 2002 Sharpless a jeho skupina oznámili, že kdyby použili měď(I) ke katalýze reakce, mohli by ji přimět okamžitě, ve vodě, při pokojové teplotě, a produkovat pouze jeden regioizomer.
Sharpless říká, že syntetickí chemici měli nechuť ke klikací chemii, když o ní poprvé začal mluvit. "Bylo to příliš jednoduché," říká, a proto je to urazilo. Ale vědci z jiných pruhů viděli, jak užitečná může být transformace. Mohli by to použít k zajištění propojení ve všech druzích systémů. Vědci zabývající se povrchem by mohli použít chemii kliknutí k ukotvení molekuly k povrchu; biochemici by jej mohli použít k zachycení biomolekuly na reportérové molekule. Tito lidé prostě potřebují chemii pro tvorbu vazeb, která funguje spolehlivě a téměř za jakýchkoli podmínek, říká Sharpless. „Ti, kteří potřebují vazby, jako vědci v oblasti materiálů a biologové, kteří se musí chytit kdoví čeho z kanalizace, v podstatě nekladou otázky. Jsou tak vděční, že mají něco, co funguje.“
„Chemie klikání byla čistě Barryho nápad, celá jeho inspirace,“ říká MG Finn z Georgia Institute of Technology, který v 80. letech získal doktorát v Sharplessově laboratoři a jako kolega ve Scripps spolupracoval se Sharplessem na chemii klikání. "Mohu být hrdý na to, že jsem mu pomohl formulovat vizi a rozvinout detaily konceptů, ale opravdu jsem na každém kroku následoval Barryho."
Chemie kliknutí byla nepopiratelně užitečným nástrojem, ale většina lidí to tak zpočátku neviděla, říká Jacobsen z Harvardu. Vzpomíná si, když Sharpless začal o této myšlence přednášet. „Do té doby učinil dva velké objevy v asymetrické katalýze a byl skutečně obrem v oboru. V tu chvíli si byl každý jistý, že dostane Nobelovu cenu,“ říká Jacobsen.
Sharpless by byl tedy pozván na přednášky. "Místo toho, aby mluvil o své práci v asymetrické oxidaci, začal mluvit o této myšlence, která se zdála být zcela mimo levou oblast," pokračuje Jacobsen. "Rozhodl se, že potřebujeme dobré reakce." Něco, co spojí věci naprosto spolehlivě. Takhle chemici obvykle neuvažují. Chemici si myslí: ‚No, tady je molekula, kterou chci vyrobit; nech mě přemýšlet o nejlepším způsobu, jak to udělat,“ nebo „Tady je nějaká reaktivita, kterou chci pochopit a využít; nech mě vidět, co s tím můžu udělat.“ “
Ale Sharpless říkal, že chemici potřebují spolehlivou reakci, která by spojovala věci za všech různých typů okolností. "A pamatuji si, že diváci se na sebe dívali a mysleli si, že ztratil rozum," říká Jacobsen. „Rád bych řekl, že v té době jsem věděl, že na něco má, že jsem ho znal dostatečně dobře a zažil jsem jeho genialitu natolik, abych věděl, že má opravdu dobrý nápad. Ale pravdou je, že si nemyslím, že někdo viděl, co přichází. Pouze Sharpless viděl, že tato myšlenka, kterou musel objevit, by mohla být v chemii transformativní – jakákoli reakce, která by mohla věci spojovat a být naprosto obecná.
"Mluvil o tom, než měl reakci," dodává Jacobsen. "A pamatuji si, že se na něj lidé skoro zlobili, když přednášel, protože byl pozván, aby mluvil o asymetrické katalýze, a on začal mluvit o tomto šíleném nápadu a popsal reakci, kterou ani neobjevil."
"Určitě si mnoho lidí myslelo, že se zbláznil," souhlasí Finn. „Tady měl jednu z předních laboratoří pro asymetrickou katalýzu a zvenčí to vypadalo, že chce dělat něco úplně jiného. Pak pokračoval a řekl, že to, co chce udělat jinak, je pokusit se naučit organické chemiky úplně jiný způsob, jak dělat jejich vědu,“ říká. "Mnozí nechápali, o co mu jde, nebo si mysleli, že tomu rozumí, a zavrhli to." Finn však dodává, že čas ukázal, že jeho koncept měl nepopiratelný dopad na molekulární vědy.
„Nevím, proč by si někdo myslel, že je Barry blázen, pokud by nevěnoval žádnou pozornost tomu, co se děje v oblasti bioortogonální chemie a chemické biologie,“ říká Carolyn Bertozziová ze Stanfordu, první nositelka klikací chemie. „Možná se historie ohlédne za Barryho reakcí zprostředkovanou mědí, která je jistě jednou z nejdůležitějších reakcí v chemické biologii a objevování léků, jako bod, kde chemici v hlavním proudu vývoje syntetických reakcí konečně zjistili, jak důležité mohou být pro biology. .“
„Barry chce vyvinout chemii, která změní svět nebo udělá něco, co byste jinak nedokázali,“ říká JoAnne Stubbe z MIT, která byla několik let Sharplessovou kolegyní a zůstává jeho přítelkyní. Chemie kliknutí je důkazem jeho kreativity, říká. "Používají to všichni i jeho bratr."
Lidé, kteří Sharplese znají, říkají, že skutečnou představu o tom, kdo ten muž je, nemůžete získat čtením jeho článků a učením se o jeho vědě. "Musíte s ním opravdu komunikovat a zažít jeho moudrost jeden na jednoho," říká Phil Baran ze Scripps Research. „Je neuvěřitelně laskavý a vřelý, ale občas také velmi plachý. Dává přednost chemikáliím než lidem. Diskuse s ním mohou trvat hodiny, pokud se budete držet chemie.“
„Jeho encyklopedické znalosti všeho syntetického může být náročné udržet krok a může být trochu zastrašující,“ říká Gary Siuzdak, další kolega ze Scripps. "Tolik mých vzpomínek na něj začíná návštěvou jeho kanceláře, abych rychle něco odevzdal nebo se zeptal na jeho myšlenky, a ze 3 minut se staly 3 hodiny řízeného tornáda nápadů a vzrušení."
To neznamená, že Sharpless je bez chyb. Byl by první, kdo by přiznal, že není skvělý veřejný mluvčí. A jak je jeho mozek zapojený, je pro něj těžké soustředit se na jednu věc. Navzdory jeho nedostatkům všichni jeho přátelé a kolegové říkají, že má dobré srdce a je velkorysý k chybám.
Stephen L. Buchwald z MIT vzpomíná, jak chodil do Sharplessovy kanceláře během Buchwaldových raných let jako profesor na institutu. Buchwald si všiml, že Sharpless má ceněnou knižní sérii Komplexní organometalická chemie, která v roce 1985 stála několik tisíc dolarů – peníze, které Sharpless zaplatil ze svých osobních prostředků. Buchwald říká, že Sharplessovi řekl, že na něj udělalo dojem, že vlastní drahou sérii. „Druhý den, když jsem se dostal do své kanceláře, vzal celou sérii, položil ji na můj stůl a dal mi ji,“ říká Buchwald. "Později se ukázalo, že to potřeboval zpátky." Ale místo toho, aby mě požádal, abych to vrátil, koupil další sadu.“
Jeden ze Sharplessových současných postgraduálních studentů, Gencheng Li, vypráví, jak když dorazil do Scripps, neuměl plavat. Když se to Sharpless dozvěděl, přihlásil Li na sezení s trenérem plavání a řekl mu, že nemůže žít v San Diegu a neumí plavat.
Zatímco Sharpless má pověst mentora, jeho studenti říkají, že se učili následováním jeho příkladu. „V Barryho laboratoři bylo riskování vždy bezpečné,“ říká Antonella Converso, ředitelka oddělení Discovery Chemistry Department společnosti Merck & Co. ve West Point v Pensylvánii, která v letech 1998 až 2003 získala doktorát u Sharpless ve Scripps. a řekni: „Zkoušel jsem to a nefungovalo to,“ a pokusy o ambiciózní reakce by neměly žádné následky. To mě naučilo, že dobrá věda není na vyšlapané cestě. Dobrá věda je v nápadech, které jsou stranou. Jen musíte pokračovat s otevřenýma očima a nebát se selhání.“
"Lidé říkají, že má neuvěřitelnou intuici, ale nemyslím si, že by mu to bylo spravedlivé," říká Jacobsen z Harvardu. "Myslím, že je to mnohem víc než jen intuice." Ví, jak myslet způsobem, který jiní lidé prostě neumí.“
„Někdo tak úspěšný jako Barry a někdo, kdo to dělá bez námahy, vyvolává u svých konkurentů spoustu závisti,“ říká Julius Rebek, Sharplessův dlouholetý přítel a kolega ze Scripps. „Myslím, že Barry znovu a znovu ukázal, že přichází s těmito užitečnými, přelomovými milníky. Jeho vynalézavé metody vydržely a obohatily generace chemiků.“ Priestleyova medaile, říká Rebek, je „výstižným uznáním jeho obrovského množství práce a její služby chemické komunitě“.
Čas odeslání: duben-02-2019