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A melhor maneira de ter uma ideia de como é entrevistar K. Barry Sharpless é jogando pinball. Uma vez que a mente dele termina, você nunca sabe exatamente para onde a conversa vai parar. Os tópicos de discussão podem saltar da pesca na costa de Jersey para os inibidores da acetilcolinesterase e seu amado vira-lata de estimação, Batty, em questão de minutos. E Sharpless será o primeiro a admitir que sua linha de pensamento não é necessariamente linear. “Eu geralmente não respondo perguntas”, ele admite. “Eu não falo em frases completas, e eu tenho muito trabalho escrevendo.”
O medalhista Priestley deste ano, K. Barry Sharpless, é um mestre em fazer com que as moléculas cumpram suas ordens. Ele foi pioneiro em duas áreas influentes da química: catálise assimétrica e química de cliques. E ele inspirou legiões de químicos. Continue lendo para descobrir como esse fabricante de moléculas passou de pescar em Manasquan, Nova Jersey, para ganhar o Prêmio Nobel de Química.
Todos os amigos, ex-alunos e colegas de Sharpless usam palavras como “excêntrico” e “não convencional” quando solicitados a descrevê-lo. Mas a descrição a que todos chegam é que ele “pensa como uma molécula”. A frase parece ter se originado com o próprio Sharpless - ele aconselhou os alunos durante seu tempo ensinando química orgânica na graduação a fazer exatamente isso. Aqueles que conhecem Sharpless dizem que isso resume sua incrível capacidade de saber como as moléculas vão se comportar e como ele pode fazer com que elas cumpram suas ordens.
Durante uma carreira que se estende por quase 50 anos, essa intuição química rendeu a Sharpless, que é professor de química WM Keck na Scripps Research na Califórnia, uma lista de prêmios - incluindo metade do Prêmio Nobel de Química de 2001 - que preenche duas páginas com espaço simples em seu currículo. Este ano, ele está sendo reconhecido com a Medalha Priestley 2019, a maior honraria da American Chemical Society, pela “invenção de métodos catalíticos de oxidação assimétrica, o conceito de química de clique e o desenvolvimento da versão catalisada por cobre da reação de cicloadição azida-acetileno. ”
“Receber o Priestley veio como um verdadeiro raio do nada e é algo que eu nunca esperava”, diz Sharpless. Ao contrário de muitos medalhistas anteriores de Priestley, ele se esquivou da política científica e de servir como editor de um jornal de química. “Sou apenas um químico que passou minha vida tentando tornar possível que os químicos fizessem uma química melhor”, diz ele.
Sharpless não previu uma carreira na ciência central. Embora ele fosse um estudante de medicina até o último semestre na faculdade, ele foi movido por seu amor pelo mar e acalentou pensamentos de se tornar o capitão de um barco de pesca - assim como seu tio Dink, que Sharpless descreve como a ovelha negra de a família.
Sharpless cresceu na Filadélfia, mas passou os verões de sua juventude explorando o rio Manasquan, onde ele encontra a costa de Nova Jersey. Sua família tinha um chalé por perto, e ele diz que sua mãe o deixava vagar livremente. “Foi onde aprendi sobre a vida, sobre tudo o que tenho curiosidade”, diz. À medida que Sharpless crescia, começou a velejar com seu tio Dink, pescando no Manasquan.
Sharpless frequentou uma escola Quaker na Filadélfia que ele acredita ter ensinado a ler e falar alemão (uma habilidade que ele acharia útil mais tarde para vasculhar a antiga literatura química). Mas ele diz que passou a maior parte do tempo sonhando acordado com a pesca. “Eu não aprendi muito na escola, exceto o que eu precisava fazer para tirar A”, ele lembra.
Sharpless começou seus estudos de graduação no Dartmouth College no outono de 1959. Como calouro, ele quebrou a perna em um acidente de esqui e passou todo o período de inverno mancando até a biblioteca de muletas para estudar química orgânica. “Não só gostei, mas consegui me lembrar de tudo”, diz ele. “Acho que não havia uma pergunta que eles pudessem me fazer que eu não pudesse responder.”
“Ele foi o melhor aluno entre os 135 alunos de graduação de Dartmouth no primeiro curso que ministrei diretamente da pós-graduação no outono de 1960”, diz Tom Spencer, professor emérito de química de Dartmouth. “Como novato, eu não tinha base de comparação para apreciar o quão talentoso esse jovem obviamente muito brilhante e maníaco era, mas felizmente não o desencorajei a seguir uma carreira na ciência.”
Aqueles eram os dias em que os estoques de produtos químicos eram essencialmente abertos aos estudantes, diz Spencer, e a Sharpless não conseguia resistir ao chamado da sirene dos produtos químicos.
“Pessoas como eu, se entrarmos em um laboratório, teremos a chance de realmente nos apaixonarmos”, diz Sharpless. “Memorizei todos os produtos químicos no almoxarifado – o cheiro, o gosto”, diz ele em um tom que torna difícil dizer se ele está brincando. Se ele é sério ou não, esse tipo de experiência sensorial não é recomendado, em termos de segurança.
Mas Sharpless nunca ficava em Dartmouth durante o verão para fazer pesquisas. “Eu adorava pescar mais”, diz ele.
O pai de Sharpless, um cirurgião, “assumia que Barry iria para a faculdade de medicina e seguiria seus passos”, diz Spencer. Mas vendo o talento de Sharpless em química, Spencer o encorajou a fazer uma pós-graduação na área. “Um dia o pai dele me ligou e disse: 'O que você está fazendo com esse menino?' ” Spencer lembra. “Seu pai se perguntou quem diabos eu era e por que eu estava tentando mexer com a vida de Barry. Mas quando descrevi os talentos de Barry, seu pai recuou e depois se tornou um apoiador entusiasmado.”
Para a pós-graduação, Sharpless mudou-se para o oeste para a Universidade de Stanford, onde trabalhou na biossíntese do colesterol com Eugene E. van Tamelen como estudante de pós-graduação e química organometálica com James P. Collman como pós-doutorando. Mas o evento mais influente que ocorreu durante o tempo de Sharpless em Stanford foi quando ele conheceu Jan Dueser em uma festa na praia. “Jan era o namorado de Doug Walgren, um dos meus amigos de Dartmouth”, lembra Sharpless.
Os dois fugiram um ano e meio depois, em 1965, e Sharpless credita a ela a âncora dele e por boa parte de seu sucesso. Por exemplo, grande parte da escrita eloquente que aparece sob a assinatura de K. Barry Sharpless, como sua autobiografia do Nobel e uma história que descreve como ele perdeu a visão de um olho durante uma explosão porque não estava usando óculos de proteção, era, na verdade, , escrito por Jan.
(Um aparte engraçado: Walgren passou sete mandatos na Câmara dos Representantes dos EUA, eleito pelo 18º Distrito da Pensilvânia. Ele e Sharpless continuaram amigos, e quando Sharpless ganhou o Prêmio Nobel em 2001, Walgren ligou e Jan atendeu. Ele disse a ela: “ Apenas pense, Jan, se eu tivesse me casado com você, talvez eu pudesse ter sido presidente.”)
Em 1969, Sharpless mudou-se para Massachusetts para estudar enzimologia como pós-doutorando no laboratório de Konrad E. Bloch na Universidade de Harvard. No ano seguinte, tornou-se professor assistente no Instituto de Tecnologia de Massachusetts, onde passou sete anos antes de assumir um cargo de professor em Stanford. Três anos depois, porém, ele voltou ao Departamento de Química do MIT.
Em Stanford, Sharpless estava tentando desenvolver maneiras de oxidar assimetricamente ligações duplas, transformando a paisagem plana C=C em apenas uma das duas formas 3-D contendo oxigênio possíveis. Ele se lembra de sentir que seu trabalho havia estagnado. “Foi um mês depois que eu disse a eles que estava saindo para voltar ao MIT que conseguimos a descoberta da epoxidação assimétrica”, diz ele. Se seu grupo tivesse feito a descoberta um mês antes, ele diz: “Eu provavelmente não teria ido embora”.
Sharpless mostrou a utilidade da epoxidação assimétrica, aproveitando-a para sintetizar o feromônio da mariposa cigana (+)-disparlure.
Após anos de desenvolvimento no laboratório de Sharpless, a reação que ele e seu pós-doutorado Tsutomu Katsuki finalmente descobriram foi a epoxidação assimétrica de Sharpless, que usa compostos de titânio e ligantes quirais para transformar álcoois alílicos primários e secundários em 2,3-epoxiálcoois de maneira enantiosseletiva. A reação mostrou que era possível usar metais de forma previsível para oxidar ligações duplas com alta enantiosseletividade e fez parte do trabalho citado pelo comitê do Nobel. Para demonstrar a utilidade da reação, o grupo de Sharpless a usou para fazer (+)-desparlure, o produto químico que as mariposas ciganas fêmeas usam como atrativo sexual.
O feromônio aparentemente tem algum poder de permanência. Uma grande invasão de mariposas ciganas ocorreu na Nova Inglaterra em 1980, enquanto o laboratório Sharpless estava se mudando de Stanford para o MIT. Quando alguns membros do grupo Sharpless desembarcaram do avião em Boston, mariposas atacaram suas “roupas lavadas, mas ainda atraentes” que usaram no laboratório durante a síntese de (+)-disparlure, lembra Jan Sharpless.
A notícia do ataque da mariposa cigana chegou a Kathy Halbreich, que na época era diretora do Albert and Vera List Visual Arts Center do MIT. Em 1985, o artista performático Thomas Kovachevich iria residir no MIT, e Halbreich perguntou a Sharpless se uma colaboração seria possível.
A peça de performance resultante foi realizada em um auditório íngreme no MIT. Em um grande pedestal quadrado no centro do auditório, Sharpless e Kovachevich ondulavam grandes folhas de papel semelhante a um lenço de papel às quais (+)-disparlure havia sido aplicado.
“A ideia era que ele soltasse todas essas mariposas ciganas no topo da sala e mostrasse como elas vão direto para esses papéis revestidos com o feromônio”, diz Rick Danheiser, professor de química do MIT.
As pupas de mariposa foram encomendadas a um laboratório de pesquisa do exército para que chocassem no dia da apresentação, lembra Jan. “Eles nasceram no prazo, mas, infelizmente, suas pequenas asas não estavam totalmente desenvolvidas, então os caras não podiam voar”, diz ela. "Não se preocupe. Sexo sendo o que é, os caras foram soltos no topo de cada corredor e eles rastejaram e caíram pelos degraus, então tentaram pular do chão até a plataforma.”
Sharpless havia realizado uma demonstração semelhante para sua aula de química orgânica de graduação um ano antes, lembra Danheiser. Naquela ocasião, as asas das mariposas machos estavam totalmente formadas, mas o (+)-disparluture havia sido soprado por toda a sala pelo sistema de ventilação. Uma vez soltas, as mariposas ciganas voavam freneticamente por toda parte, lembra Danheiser. Eles estavam pousando sobre os alunos, e o pânico se seguiu.
Embora a exibição da mariposa cigana não tenha saído como planejado, Danheiser diz que foi uma demonstração do estilo de ensino de Sharpless. “Barry estava sempre tentando encontrar alguma forma de entreter a turma, mas também fazendo isso de forma informada”, diz Danheiser. “Sua paixão pela química era aparente em suas palestras e era contagiante.”
A epoxidação assimétrica provocou um entusiasmo incrível na comunidade química, diz Eric Jacobsen, de Harvard, que foi pós-doutorando no laboratório de Sharpless de 1986 a 1988. “Não foi a primeira reação que usou metais de maneira útil para síntese orgânica, mas foi realmente a primeira reação que permitiu aos químicos controlar a estereoquímica de maneira previsível”, diz ele.
Enquanto Jacobsen estava no MIT, ele trabalhou com Sharpless na reação que agora é conhecida como diidroxilação assimétrica de Sharpless. Nessa transformação, um alceno reage com tetróxido de ósmio na presença de um ligante quiral de quinina para formar um único diastereômero de um diol vicinal, no qual existem dois grupos –OH em carbonos adjacentes. É outra das reações de oxidação catalisadas quiralmente que renderam a Sharpless o Prêmio Nobel.
“Barry fica incrivelmente empolgado com as coisas quando um resultado chama sua atenção, mas nem sempre fica claro para as pessoas no laboratório o que será”, diz Jacobsen. “Tive muita sorte porque pude trabalhar em algo que chamou a atenção dele. E uma vez que você chamou a atenção dele, foi incrível. Era incrível a maneira como ele conseguia mergulhar em um problema e ser absorvido por ele.”
Jacobsen relembra um Dia de Ação de Graças durante seu pós-doutorado quando estava visitando sua mãe em Nova York. “O telefone toca, minha mãe atende e é Barry Sharpless”, lembra ele. “Ela sabia o suficiente sobre trabalhar no laboratório para saber que se seu conselheiro está ligando para você no Dia de Ação de Graças, deve ser uma coisa ruim – há um incêndio no meu bairro ou algo assim.” Jacobsen pegou o telefone nervosamente e descobriu que Sharpless simplesmente queria falar sobre química. “Ele só queria acompanhar uma conversa que tivemos alguns dias antes, porque ele simplesmente não conseguia parar de pensar nisso.”
Em 1990, Sharpless mudou-se para Scripps, atraído por Richard Lerner, que na época era presidente do instituto. “Era óbvio que ele era um gênio químico”, diz Lerner.
Durante seu tempo na Scripps, Sharpless começou a mudar da catálise assimétrica para o que se tornaria a química do clique. A ideia central por trás da química do clique é usar blocos de construção molecular que são carregados por mola para “clicar” covalentemente apenas um com o outro.
Sharpless e Jan criaram o apelido de química de clique juntos. Ele diz que não achava que isso pegaria, mas o rótulo aliterativo pegou, e a química do clique passou a ser usada em campos muito diferentes da ciência, incluindo bioquímica, ciência de materiais e ciência de superfície.
Embora existam várias reações de clique diferentes, o principal exemplo é a cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre (CuAAC). Essa reação combina uma azida e um alcino para formar um 1,2,3-triazol, que liga as duas porções. As reações entre azidas e alcinos não eram novas. Relatos deles datam do início do século 20, e Rolf Huisgen, da Universidade Ludwig Maximilian de Munique, é normalmente creditado por solidificar o conceito no final da década de 1950.
Mas a transformação que Huisgen concebeu levou muito tempo, exigiu temperaturas elevadas e produziu dois regioisômeros diferentes - dificilmente a reação de mola que Sharpless estava procurando. Em 2002, Sharpless e seu grupo relataram que, se usassem cobre(I) para catalisar a reação, poderiam fazê-lo instantaneamente, em água, à temperatura ambiente, e produziria apenas um regioisômero.
Sharpless diz que os químicos sintéticos não gostavam da química do clique quando ele começou a falar sobre isso. “Era muito simples”, diz ele, e isso os tornava uma afronta. Mas cientistas de outros tipos viram como a transformação poderia ser útil. Eles poderiam usá-lo para garantir ligações em todos os tipos de sistemas. Os cientistas de superfície poderiam usar a química do clique para ancorar uma molécula em uma superfície; os bioquímicos poderiam usá-lo para prender uma biomolécula em uma molécula repórter. Essas pessoas só precisam de uma química de criação de vínculos que funcione de maneira confiável e sob quase todas as condições, diz Sharpless. “Aqueles que precisam de vínculos, como cientistas de materiais e biólogos que precisam pegar sabe-se lá o quê do esgoto, basicamente, não fazem perguntas. Eles são muito gratos por ter algo que funciona.”
“A química do clique foi inteiramente ideia de Barry, inteiramente sua inspiração”, diz MG Finn, do Instituto de Tecnologia da Geórgia, que obteve seu doutorado no laboratório de Sharpless na década de 1980 e, como colega na Scripps, trabalhou com Sharpless na química do clique. “Posso ter algum orgulho em ajudá-lo a articular a visão e desenvolver os detalhes dos conceitos, mas eu estava realmente seguindo a liderança de Barry a cada passo do caminho.”
A química do clique tem sido uma ferramenta inegavelmente útil, mas a maioria das pessoas não a via assim no início, diz Jacobsen, de Harvard. Ele se lembra de quando Sharpless começou a palestrar sobre a ideia. “Naquela época, ele havia feito duas grandes descobertas em catálise assimétrica, e ele era realmente o gigante no campo. Todo mundo tinha certeza naquele momento de que ele ganharia um Prêmio Nobel”, diz Jacobsen.
Então Sharpless seria convidado para dar palestras. “Em vez de falar sobre seu trabalho em oxidação assimétrica, ele começou a falar sobre essa ideia que parecia sair completamente do campo esquerdo”, continua Jacobsen. “Ele decidiu que o que precisamos é de boas reações. Algo que vai conectar as coisas de uma forma completamente confiável. Isso não é realmente como os químicos geralmente pensam. Os químicos pensam: 'Bem, aqui está uma molécula que eu quero fazer; deixe-me pensar sobre a melhor maneira de fazer isso', ou 'Aqui está alguma reatividade que eu quero entender e explorar; deixe-me ver o que posso fazer com isso. ”
Mas Sharpless estava dizendo que os químicos precisavam de uma reação confiável que conectasse as coisas sob todos os diferentes tipos de circunstâncias. “E eu me lembro do público apenas olhando um para o outro pensando que ele havia enlouquecido”, diz Jacobsen. “Gostaria de dizer que na época eu sabia que ele estava em alguma coisa, que eu o conhecia bem o suficiente e tinha experimentado sua genialidade o suficiente para saber que ele estava em uma ideia muito boa. Mas a verdade é que acho que ninguém viu o que estava por vir. Só Sharpless viu que essa ideia que ele tinha de descobrir grandes reações – qualquer reação que pudesse conectar as coisas e ser totalmente geral – seria transformadora na química.
“Ele falou sobre isso antes de ter a reação”, acrescenta Jacobsen. “E eu lembro que as pessoas ficavam quase zangadas com ele quando ele dava palestras porque ele foi convidado para falar sobre catálise assimétrica e ele começou a falar sobre essa ideia maluca, descrevendo uma reação que ele nem tinha descoberto.”
“Definitivamente, muitas pessoas pensaram que ele estava louco”, concorda Finn. “Aqui ele tinha um dos principais laboratórios de catálise assimétrica e, do lado de fora, parecia que ele queria fazer algo completamente diferente. Então ele passou a dizer que o que ele queria fazer de forma diferente era tentar ensinar aos químicos orgânicos uma maneira completamente diferente de fazer sua ciência”, diz ele. “Muitos não entenderam aonde ele queria chegar, ou pensaram que entenderam e descartaram.” Mas, acrescenta Finn, o tempo mostrou que seu conceito teve um impacto inegável nas ciências moleculares.
“Não sei por que alguém pensaria que Barry era louco, a menos que não prestasse atenção ao que estava acontecendo nos campos da química bioortogonal e da biologia química”, diz Carolyn Bertozzi, de Stanford, uma das primeiras a adotar a química do clique. “Talvez a história olhe para trás na reação mediada pelo cobre de Barry, que é certamente uma das reações mais importantes na biologia química e na descoberta de drogas, como um ponto em que os químicos no mainstream do desenvolvimento de reações sintéticas finalmente aprenderam o quão importante elas poderiam ser para os biólogos. .”
“Barry quer desenvolver uma química que mude o mundo ou faça algo que você não poderia fazer de outra forma”, diz JoAnne Stubbe, do MIT, que foi colega de Sharpless por alguns anos e continua sendo sua amiga. A química do clique é uma prova de sua criatividade, diz ela. “Todo mundo e seu irmão usam.”
As pessoas que conhecem Sharpless dizem que você não pode ter uma noção verdadeira de quem é o homem lendo seus artigos e aprendendo sobre sua ciência. “Você realmente precisa interagir com ele e experimentar sua sabedoria um a um”, diz Phil Baran, da Scripps Research. “Ele é incrivelmente gentil e caloroso, mas também muito tímido às vezes. Ele prefere produtos químicos a pessoas. As discussões com ele podem durar horas se você mantiver a química.”
“Seu conhecimento enciclopédico de tudo que é sintético pode ser difícil de acompanhar e um pouco intimidante”, diz Gary Siuzdak, outro colega da Scripps. “Muitas das minhas memórias dele começam com uma visita ao seu escritório para deixar algo rapidamente, ou para perguntar o que ele pensa, e 3 minutos se transformaram em 3 horas de um tornado controlado de ideias e emoção.”
Isso não quer dizer que Sharpless não tenha seus defeitos. Ele seria o primeiro a admitir que não é um grande orador público. E a maneira como seu cérebro está conectado torna difícil para ele se concentrar em uma coisa. Apesar de suas deficiências, seus amigos e colegas dizem que ele tem um bom coração e é generoso demais.
Stephen L. Buchwald, do MIT, lembra-se de ir ao escritório de Sharpless durante os primeiros anos de Buchwald como professor no instituto. Buchwald notou que Sharpless tinha a premiada série de livros Comprehensive Organometallic Chemistry, que em 1985 custava vários milhares de dólares — dinheiro que Sharpless havia pago de seus fundos pessoais. Buchwald diz que disse a Sharpless que ficou impressionado por ser o dono da série cara. “No dia seguinte, quando entrei em meu escritório, ele pegou toda a série, colocou na minha mesa e me deu”, diz Buchwald. “Mais tarde, ao que parece, ele precisava de volta. Mas em vez de me pedir para devolver, ele comprou outro conjunto.”
Um dos atuais alunos de pós-graduação de Sharpless, Gencheng Li, conta como, quando chegou a Scripps, não sabia nadar. Quando Sharpless soube disso, ele inscreveu Li para sessões com um treinador de natação, dizendo-lhe que ele não poderia morar em San Diego e não saber nadar.
Embora Sharpless tenha a reputação de ser um mentor desinteressado, seus alunos dizem que aprenderam seguindo seu exemplo. “Correr riscos sempre foi seguro no laboratório de Barry”, diz Antonella Converso, diretora do Departamento de Química de Descobertas da Merck & Co. em West Point, Pensilvânia, que fez seu doutorado com Sharpless na Scripps de 1998 a 2003. entrar e dizer: 'Eu tentei isso e não funcionou', e não haveria repercussões por tentar reações ambiciosas. Isso me ensinou que a boa ciência não está no caminho batido. A boa ciência está nas ideias que estão de lado. Você só precisa continuar com os olhos abertos e não ter medo de falhar.”
“As pessoas dizem que ele tem uma intuição incrível, mas não acho que isso lhe faça justiça”, diz Jacobsen, de Harvard. “Acho que é muito mais do que intuição. Ele sabe como pensar de uma maneira que outras pessoas simplesmente não conseguem.”
“Alguém tão bem-sucedido quanto Barry, e alguém que parece fazer isso sem esforço, provoca muita inveja em seus concorrentes”, diz Julius Rebek, amigo de longa data e colega de Sharpless na Scripps. “Acho que Barry mostrou várias vezes que ele apresenta esses marcos úteis e inovadores. Suas metodologias inventivas resistiram e enriqueceram gerações de químicos.” A Medalha Priestley, diz Rebek, é “um reconhecimento adequado de seu enorme corpo de trabalho e seu serviço à comunidade química”.
Horário da postagem: 02 de abril de 2019