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  • K. Barry Sharpless, medaglia Priestley 2019, fa magie nel mondo delle molecole

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    Il modo migliore per avere un'idea di com'è intervistare K. Barry Sharpless è giocare a flipper. Una volta che la sua mente finisce, non sai mai esattamente dove rimbalzerà la conversazione. Gli argomenti di discussione possono saltare dalla pesca sulla costa del Jersey agli inibitori dell'acetilcolinesterasi al suo amato cane bastardo, Batty, nel giro di pochi minuti. E Sharpless sarà il primo ad ammettere che il suo modo di pensare non è necessariamente lineare. “Di solito non rispondo alle domande”, ammette. "Non parlo per intero e ho un sacco di tempo a scrivere."

    Il medaglia Priestley di quest'anno, K. Barry Sharpless, è un maestro nel convincere le molecole a eseguire i suoi ordini. Ha aperto la strada a due aree influenti della chimica: la catalisi asimmetrica e la chimica dei clic. E ha ispirato legioni di chimici. Continua a leggere per scoprire come questo produttore di molecole è passato dalla pesca a Manasquan, nel New Jersey, alla vittoria del Premio Nobel per la chimica.

    Gli amici, gli ex studenti e i colleghi di Sharpless cercano tutti parole come "eccentrico" e "non convenzionale" quando gli viene chiesto di descriverlo. Ma la descrizione a cui alla fine arrivano tutti è che "pensa come una molecola". La frase sembra aver avuto origine con lo stesso Sharpless: durante il suo periodo insegnava chimica organica agli studenti di fare proprio questo. Coloro che conoscono Sharpless dicono che riassume la sua straordinaria capacità di sapere come si comporteranno le molecole e come può convincerle a eseguire i suoi ordini.

    Durante una carriera che abbraccia quasi 50 anni, questa intuizione chimica ha fatto guadagnare a Sharpless, che è WM Keck Professor of Chemistry presso Scripps Research in California, un elenco di premi, tra cui metà del Premio Nobel 2001 per la Chimica, che riempie due pagine a spaziatura singola nel suo curriculum vitae. Quest'anno è stato premiato con la Priestley Medal 2019, la più alta onorificenza dell'American Chemical Society, per "l'invenzione di metodi di ossidazione catalitica e asimmetrica, il concetto di click chemistry e lo sviluppo della versione catalizzata dal rame della reazione di cicloaddizione azide-acetilene. "

    "Ricevere il Priestley è stato un vero fulmine a ciel sereno ed è qualcosa che non mi sarei mai aspettato", dice Sharpless. A differenza di molti Priestley Medalists del passato, ha evitato la politica della scienza e ha prestato servizio come redattore di una rivista di chimica. "Sono solo un chimico che ha passato la vita cercando di rendere possibile ai chimici di fare una chimica migliore", dice.

    Sharpless non prevedeva una carriera nella scienza centrale. Sebbene fosse uno studente di medicina fino all'ultimo semestre al college, era spinto dal suo amore per il mare e nutriva l'idea di diventare il capitano di un peschereccio, proprio come suo zio Dink, che Sharpless descrive come la pecora nera di la famiglia.

    Sharpless è cresciuto a Filadelfia, ma ha trascorso le estati della sua giovinezza esplorando il fiume Manasquan dove incontra la costa del New Jersey. La sua famiglia aveva un cottage nelle vicinanze e dice che sua madre lo avrebbe lasciato vagare libero. "È lì che ho imparato a conoscere la vita, tutto ciò che mi incuriosisce", dice. Man mano che Sharpless cresceva, iniziò a navigare con suo zio Dink, pescando sul Manasquan.

    Sharpless ha frequentato una scuola quacchera a Filadelfia a cui attribuisce il merito di avergli insegnato a leggere e parlare tedesco (un'abilità che avrebbe trovato utile in seguito per setacciare la vecchia letteratura chimica). Ma dice di aver passato la maggior parte del suo tempo a sognare ad occhi aperti di pescare. "Non ho imparato molto a scuola, tranne quello che dovevo fare per ottenere A", ricorda.

    Sharpless iniziò i suoi studi universitari al Dartmouth College nell'autunno del 1959. Da matricola, si ruppe una gamba in un incidente sugli sci e trascorse l'intero periodo invernale arrancando in biblioteca con le stampelle per studiare chimica organica. "Non solo mi piaceva, ma potevo ricordare tutto", dice. "Non credo ci fosse una domanda che potevano farmi a cui non potevo rispondere".

    "Era il miglior studente tra i 135 studenti universitari di Dartmouth nel primo corso che ho insegnato direttamente dopo la scuola di specializzazione nell'autunno del 1960", afferma Tom Spencer, professore emerito di chimica di Dartmouth. "Come novizio, non avevo basi di confronto per apprezzare quanto fosse talentuoso questo giovane ovviamente molto brillante e maniacalmente energico, ma fortunatamente non l'ho scoraggiato dal perseguire una carriera scientifica".

    Quelli erano i giorni in cui i magazzini chimici erano essenzialmente aperti agli studenti, dice Spencer, e Sharpless non poteva resistere al richiamo della sirena dei prodotti chimici.

    "Persone come me, se entriamo in un laboratorio, allora abbiamo la possibilità di innamorarci davvero", dice Sharpless. "Ho memorizzato tutte le sostanze chimiche nel magazzino: l'odore, il sapore", dice con un tono che rende difficile dire se sta scherzando. Che sia serio o meno, questo tipo di esperienza sensoriale non è raccomandato, dal punto di vista della sicurezza.

    Ma Sharpless non è mai rimasto a Dartmouth durante l'estate per fare ricerche. "Mi piaceva di più pescare", dice.

    Il padre di Sharpless, un chirurgo, "aveva pensato che Barry avrebbe frequentato la facoltà di medicina e avrebbe seguito le sue orme", dice Spencer. Ma vedendo il talento di Sharpless in chimica, Spencer lo incoraggiò a conseguire una laurea nel campo. “Un giorno suo padre mi chiamò e mi disse: 'Cosa stai facendo a questo ragazzo?' Spencer ricorda. “Suo padre si chiedeva chi diavolo fossi e perché stessi cercando di incasinare la vita di Barry. Ma quando ho descritto i talenti di Barry, suo padre ha fatto marcia indietro e in seguito è diventato un entusiasta sostenitore".

    Per la scuola di specializzazione, Sharpless si è trasferito a ovest alla Stanford University, dove ha lavorato sulla biosintesi del colesterolo con Eugene E. van Tamelen come studente laureato e chimica organometallica con James P. Collman come borsista post-dottorato. Ma l'evento più influente che si è verificato durante il periodo di Sharpless a Stanford è stato quando ha incontrato Jan Dueser a una festa in spiaggia. "Gen era l'appuntamento di Doug Walgren, uno dei miei amici di Dartmouth", ricorda Sharpless.

    I due fuggirono un anno e mezzo dopo, nel 1965, e Sharpless le attribuisce il merito di averlo ancorato e di buona parte del suo successo. Ad esempio, gran parte della scrittura eloquente che appare sotto il titolo di K. Barry Sharpless, come la sua autobiografia per il Nobel e una storia che descrive come ha perso la vista da un occhio durante un'esplosione perché non indossava occhiali di sicurezza, era, in effetti, , scritto da gen.

    (Una curiosità a parte: Walgren ha trascorso sette mandati alla Camera dei rappresentanti degli Stati Uniti, eletto dal 18° distretto della Pennsylvania. Lui e Sharpless sono rimasti amici, e quando Sharpless ha vinto il Premio Nobel nel 2001, Walgren ha chiamato e Jan ha risposto. Le ha detto: " Pensa, Jan, se ti avessi sposato, forse sarei potuto essere presidente.”)

    Nel 1969, Sharpless si trasferì in Massachusetts per studiare enzimologia come post-dottorato nel laboratorio di Konrad E. Bloch all'Università di Harvard. L'anno successivo, divenne assistente professore presso il Massachusetts Institute of Technology, dove trascorse sette anni prima di assumere una posizione di facoltà a Stanford. Tre anni dopo, però, è rientrato nel Dipartimento di Chimica del MIT.

    A Stanford, Sharpless aveva cercato di sviluppare modi per ossidare in modo asimmetrico i doppi legami, trasformando il paesaggio piatto C=C in solo una delle due possibili forme 3D contenenti ossigeno. Ricorda di aver sentito che il suo lavoro era rimasto fermo. "È stato un mese dopo che ho detto loro che stavo partendo per tornare al MIT che abbiamo ottenuto la svolta sull'epossidazione asimmetrica", dice. Se il suo gruppo avesse fatto la scoperta un mese prima, dice: "Probabilmente non me ne sarei andato".

    Sharpless ha mostrato l'utilità dell'epossidazione asimmetrica sfruttandola per sintetizzare il feromone della falena zingara (+)-disparlure.

    Dopo anni di sviluppo nel laboratorio di Sharpless, la reazione che lui e il suo post-dottorato Tsutomu Katsuki hanno scoperto è stata l'epossidazione asimmetrica Sharpless, che utilizza composti di titanio e ligandi chirali per trasformare gli alcoli allilici primari e secondari in 2,3-epossialcoli in modo enantioselettivo. La reazione ha mostrato che era possibile utilizzare i metalli in modo prevedibile per ossidare i doppi legami con elevata enantioselettività e faceva parte del lavoro citato dal comitato Nobel. Per dimostrare l'utilità della reazione, il gruppo di Sharpless l'ha usata per creare (+)-disparlure, la sostanza chimica che le falene gitane usano come attrattivo sessuale.

    Il feromone apparentemente ha una certa capacità di resistenza. Una grande invasione di falene zingare si è verificata nel New England nel 1980, mentre il laboratorio Sharpless si stava trasferendo da Stanford al MIT. Quando alcuni membri del gruppo Sharpless sono scesi dall'aereo a Boston, le falene hanno attaccato i loro “abiti lavati ma ancora affascinanti” che avevano indossato in laboratorio durante la sintesi di (+)-disparlure, ricorda Jan Sharpless.

    La notizia dell'attacco della falena zingara raggiunse Kathy Halbreich, che all'epoca era direttrice dell'Albert and Vera List Visual Arts Center del MIT. Nel 1985, l'artista performativo Thomas Kovachevich sarebbe stato in residenza al MIT e Halbreich chiese a Sharpless se fosse possibile una collaborazione.

    La performance risultante si è tenuta in un auditorium fortemente inclinato al MIT. Su un grande piedistallo quadrato al centro dell'auditorium, Sharpless e Kovachevich hanno increspato grandi fogli di carta velina a cui era stata applicata una (+)-disparlure.

    "L'idea era che avrebbe rilasciato tutte queste falene zingare in cima alla stanza e avrebbe mostrato come fanno una linea guida per queste carte ricoperte di feromone", dice Rick Danheiser, professore di chimica al MIT.

    Le pupe di falena sono state ordinate da un laboratorio di ricerca dell'esercito in modo che si schiudessero il giorno dello spettacolo, ricorda Jan. "Si sono schiusi proprio nei tempi previsti, ma purtroppo le loro piccole ali non erano completamente sviluppate, quindi i ragazzi non potevano volare", dice. "Da non preoccuparsi. Essendo il sesso quello che è, i ragazzi sono stati rilasciati in cima a ogni corridoio e si sono arrampicati e rotolati giù per i gradini, quindi hanno provato a saltare dal pavimento fino alla piattaforma.

    Sharpless aveva eseguito una dimostrazione simile per la sua classe di chimica organica un anno prima, ricorda Danheiser. In quell'occasione, le ali delle falene maschi si erano completamente formate, ma il (+)-disparlure era stato soffiato in tutta la stanza dal sistema di ventilazione. Una volta liberate, le falene zingare volavano freneticamente ovunque, ricorda Danheiser. Stavano atterrando sugli studenti e ne seguì il panico.

    Sebbene l'esibizione della falena gitana non sia andata come previsto, Danheiser afferma che è stata una dimostrazione dello stile di insegnamento di Sharpless. "Barry cercava sempre di trovare un modo per intrattenere la classe, ma anche farlo in modo informato", dice Danheiser. "La sua passione per la chimica era evidente nelle sue lezioni ed era contagiosa".

    L'epossidazione asimmetrica ha suscitato un'incredibile eccitazione nella comunità chimica, afferma Eric Jacobsen di Harvard, che è stato post-dottorato nel laboratorio di Sharpless dal 1986 al 1988. “Non è stata la prima reazione che ha utilizzato i metalli in modo utile per la sintesi organica, ma è stata davvero la prima reazione che ha permesso ai chimici di controllare la stereochimica in modo prevedibile”, dice.

    Mentre Jacobsen era al MIT, ha lavorato con Sharpless sulla reazione che ora è nota come diidrossilazione asimmetrica di Sharpless. In questa trasformazione, un alchene reagisce con il tetrossido di osmio in presenza di un ligando chirale chinino per formare un unico diastereomero di un diolo vicinale, in cui sono presenti due gruppi –OH sui carboni adiacenti. È un'altra delle reazioni di ossidazione catalizzate chiralmente che hanno portato Sharpless al Premio Nobel.

    "Barry è incredibilmente entusiasta delle cose quando un risultato attira la sua attenzione, ma non è sempre chiaro alle persone in laboratorio quale sarà", dice Jacobsen. “Sono stato molto fortunato perché ho potuto lavorare su qualcosa che ha attirato la sua attenzione. E una volta che hai attirato la sua attenzione, è stato incredibile. È stato fantastico il modo in cui riusciva a tuffarsi in un problema e ad esserne assorbito”.

    Jacobsen ricorda un giorno del Ringraziamento durante il suo post-dottorato quando era in visita a sua madre a New York City. “Il telefono squilla, mia madre risponde ed è Barry Sharpless”, ricorda. "Sapeva abbastanza sul lavoro in laboratorio per sapere che se il tuo consulente ti chiama il giorno del Ringraziamento, deve essere una brutta cosa: c'è un incendio nel mio cappuccio o qualcosa del genere". Jacobsen prese nervosamente il telefono e scoprì che Sharpless voleva semplicemente parlare di chimica. "Voleva solo dare seguito a una conversazione che avevamo avuto un paio di giorni prima perché non riusciva a smettere di pensarci".

    Nel 1990 Sharpless si trasferì a Scripps, attirato da Richard Lerner, che all'epoca era presidente dell'istituto. "Era ovvio che fosse un genio della chimica", dice Lerner.

    Durante la sua permanenza a Scripps, Sharpless iniziò a passare dalla catalisi asimmetrica a quella che sarebbe diventata la chimica dei clic. L'idea centrale alla base della chimica del clic è quella di utilizzare blocchi molecolari caricati a molla per "fare clic" in modo covalente solo l'uno con l'altro.

    Sharpless e Jan hanno inventato insieme il moniker della chimica dei clic. Dice che non pensava che avrebbe preso piede, ma l'etichetta allitterativa è rimasta e la chimica dei clic è arrivata a trovare impiego in regni della scienza molto diversi, tra cui biochimica, scienza dei materiali e scienza delle superfici.

    Sebbene esistano diverse reazioni di clic, l'esempio principale è la cicloaddizione azide-alchino catalizzata da rame (CuAAC). Questa reazione unisce un'azide e un alchino per formare un 1,2,3-triazolo, che lega insieme le due parti. Le reazioni tra azidi e alchini non erano nuove. I rapporti su di loro risalgono all'inizio del XX secolo e Rolf Huisgen dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco è in genere accreditato di aver consolidato il concetto alla fine degli anni '50.

    Ma la trasformazione ideata da Huisgen richiese molto tempo, richiese temperature elevate e produsse due diversi regioisomeri, a malapena la reazione a molla che Sharpless stava cercando. Nel 2002, Sharpless e il suo gruppo hanno riferito che se avessero usato il rame (I) per catalizzare la reazione, avrebbero potuto farlo andare istantaneamente, in acqua, a temperatura ambiente, e produrre un solo regioisomero.

    Sharpless dice che i chimici di sintesi provavano disgusto per la chimica dei clic quando ha iniziato a parlarne. "Era troppo semplice", dice, e questo lo rendeva un affronto per loro. Ma scienziati di altro genere hanno visto quanto utile potrebbe essere la trasformazione. Potrebbero usarlo per garantire collegamenti in tutti i tipi di sistemi. Gli scienziati di superficie potrebbero usare la chimica dei clic per ancorare una molecola a una superficie; i biochimici potrebbero usarlo per agganciare una biomolecola a una molecola reporter. Queste persone hanno solo bisogno di una chimica che crei legami che funzioni in modo affidabile e in quasi tutte le condizioni, dice Sharpless. “Chi ha bisogno di legami, come scienziati dei materiali e biologi che devono aggrapparsi chissà cosa alla fogna, in fondo, non fanno domande. Sono così grati di avere qualcosa che funziona”.

    "La chimica dei clic è stata interamente un'idea di Barry, interamente la sua ispirazione", afferma MG Finn del Georgia Institute of Technology, che ha conseguito il dottorato di ricerca nel laboratorio di Sharpless negli anni '80 e, come collega di Scripps, ha lavorato con Sharpless sulla chimica dei clic. "Posso essere orgoglioso di averlo aiutato ad articolare la visione e sviluppare i dettagli dei concetti, ma stavo davvero seguendo l'esempio di Barry in ogni fase del processo".

    La chimica dei clic è stata uno strumento innegabilmente utile, ma la maggior parte delle persone all'inizio non la vedeva in questo modo, afferma Jacobsen di Harvard. Ricorda quando Sharpless iniziò a tenere conferenze sull'idea. “A quel tempo aveva fatto due grandi scoperte nella catalisi asimmetrica, ed era davvero il gigante sul campo. Tutti erano abbastanza sicuri a quel punto che avrebbe ricevuto un premio Nobel”, dice Jacobsen.

    Quindi Sharpless sarebbe stato invitato a tenere conferenze. "Invece di parlare del suo lavoro nell'ossidazione asimmetrica, ha iniziato a parlare di questa idea che sembrava uscire completamente dal campo sinistro", continua Jacobsen. “Ha deciso che ciò di cui abbiamo bisogno sono buone reazioni. Qualcosa che collegherà le cose in un modo completamente affidabile. Non è proprio così che pensano di solito i chimici. I chimici pensano: 'Beh, ecco una molecola che voglio creare; fammi pensare al modo migliore per farlo' o 'Ecco qualche reattività che voglio capire e sfruttare; fammi vedere cosa posso farci.' "

    Ma Sharpless stava dicendo che i chimici avevano bisogno di una reazione affidabile che collegasse le cose in tutti i diversi tipi di circostanze. "E ricordo che il pubblico si guardava l'un l'altro pensando che avesse perso la testa", dice Jacobsen. “Vorrei dire che all'epoca sapevo che era interessato a qualcosa, che lo conoscevo abbastanza bene e avevo sperimentato abbastanza il suo genio per sapere che aveva davvero una buona idea. Ma la verità è che non credo che nessuno abbia visto cosa stava per succedere. Solo Sharpless ha visto che questa idea di dover scoprire grandi reazioni - qualsiasi reazione che potesse collegare le cose ed essere totalmente generale - sarebbe stata trasformativa in chimica.

    "Ne ha parlato prima di avere la reazione", aggiunge Jacobsen. "E ricordo che le persone erano quasi arrabbiate con lui quando ha tenuto discorsi perché è stato invitato a parlare di catalisi asimmetrica e ha iniziato a parlare di questa idea folle, descrivendo una reazione che non aveva nemmeno scoperto".

    "Sicuramente molte persone pensavano che fosse fuori di testa", concorda Finn. “Qui aveva uno dei migliori laboratori per la catalisi asimmetrica e dall'esterno sembrava che volesse fare qualcosa di completamente diverso. Poi ha proseguito dicendo che quello che voleva fare diversamente era cercare di insegnare ai chimici organici un modo completamente diverso di fare la loro scienza", dice. "Molti non capivano a cosa stesse arrivando, o pensavano di averlo capito e lo ignoravano". Ma, aggiunge Finn, il tempo ha dimostrato che il suo concetto ha avuto un impatto innegabile nelle scienze molecolari.

    "Non so perché qualcuno avrebbe pensato che Barry fosse pazzo, a meno che non prestassero attenzione a ciò che stava accadendo nei campi della chimica bioortogonale e della biologia chimica", afferma Carolyn Bertozzi di Stanford, una delle prime ad adottare la chimica dei clic. "Forse la storia guarderà indietro alla reazione mediata dal rame di Barry, che è sicuramente una delle reazioni più importanti nella biologia chimica e nella scoperta di farmaci, come un punto in cui i chimici nella corrente principale dello sviluppo delle reazioni sintetiche hanno finalmente appreso quanto potrebbero essere importanti per i biologi .”

    "Barry vuole sviluppare una chimica che cambierà il mondo o fare qualcosa che altrimenti non potresti fare", afferma JoAnne Stubbe del MIT, che è stata collega di Sharpless per alcuni anni e rimane sua amica. La chimica dei clic è una testimonianza della sua creatività, dice. "Lo usano tutti e suo fratello."

    Le persone che conoscono Sharpless dicono che non puoi avere un vero senso di chi sia l'uomo leggendo i suoi articoli e imparando la sua scienza. "Devi davvero interagire con lui e sperimentare la sua saggezza uno contro uno", afferma Phil Baran di Scripps Research. “È incredibilmente gentile e caloroso, ma anche molto timido a volte. Preferisce le sostanze chimiche alle persone. Le discussioni con lui possono durare ore se mantieni la chimica".

    "La sua conoscenza enciclopedica di tutto ciò che è sintetico può essere difficile da tenere al passo e un po' intimidatoria", afferma Gary Siuzdak, un altro collega di Scripps. "Molti dei miei ricordi su di lui iniziano con una visita al suo ufficio per lasciare rapidamente qualcosa o per chiedere i suoi pensieri, e 3 minuti si sono trasformati in 3 ore di un tornado controllato di idee ed eccitazione".

    Questo non vuol dire che Sharpless sia privo di difetti. Sarebbe il primo ad ammettere di non essere un grande oratore pubblico. E il modo in cui il suo cervello è cablato gli rende difficile concentrarsi su una cosa. Nonostante i suoi difetti, i suoi amici e colleghi dicono tutti che ha un buon cuore ed è generoso fino alla colpa.

    Stephen L. Buchwald del MIT ricorda di essere andato nell'ufficio di Sharpless durante i primi anni di Buchwald come professore all'istituto. Buchwald notò che Sharpless aveva la pregiata serie di libri Chimica organometallica completa, che nel 1985 costava diverse migliaia di dollari, denaro che Sharpless aveva pagato con i suoi fondi personali. Buchwald dice di aver detto a Sharpless di essere rimasto colpito dal fatto che possedesse la serie costosa. "Il giorno dopo, quando sono entrato nel mio ufficio, aveva preso l'intera serie, l'ha messa sulla mia scrivania e me l'ha data", dice Buchwald. “Più tardi, si scopre che gli serviva indietro. Ma invece di chiedermi di restituirlo, ne ha comprato un altro".

    Uno degli attuali studenti laureati di Sharpless, Gencheng Li, racconta come quando è arrivato a Scripps, non sapeva nuotare. Quando Sharpless venne a conoscenza di questo, si iscrisse a Li per sessioni con un allenatore di nuoto, dicendogli che non poteva vivere a San Diego e non sapere nuotare.

    Sebbene Sharpless abbia la reputazione di essere un mentore senza riserve, i suoi studenti affermano di aver imparato seguendo il suo esempio. "L'assunzione di rischi era sempre al sicuro nel laboratorio di Barry", afferma Antonella Converso, direttrice del Discovery Chemistry Department di Merck & Co. a West Point, Pennsylvania, che ha conseguito il dottorato di ricerca con Sharpless presso Scripps dal 1998 al 2003. "Potresti sempre andare dentro e dire: "Ho provato questo e non ha funzionato" e non ci sarebbero state ripercussioni per aver provato reazioni ambiziose. Questo mi ha insegnato che la buona scienza non è sui sentieri battuti. La buona scienza è nelle idee che sono di lato. Devi solo andare avanti con gli occhi aperti e non aver paura di fallire”.

    "La gente dice che ha un'intuizione incredibile, ma non credo che questo gli renda giustizia", ​​dice Jacobsen di Harvard. “Penso che sia molto più dell'intuizione. Sa pensare in modi che le altre persone semplicemente non possono".

    "Qualcuno di successo come Barry, e qualcuno che sembra farlo senza sforzo, provoca molta invidia nei suoi concorrenti", afferma Julius Rebek, amico di lunga data di Sharpless e collega di Scripps. “Penso che Barry abbia dimostrato più e più volte di trovare queste pietre miliari utili e rivoluzionarie. Le sue metodologie creative hanno resistito e arricchito generazioni di chimici”. La Priestley Medal, dice Rebek, è "un appropriato riconoscimento del suo enorme lavoro e del suo servizio alla comunità chimica".


    Tempo di pubblicazione: 02-aprile-2019