Этот сайт использует файлы cookie для улучшения вашего пользовательского опыта. Продолжая использовать этот сайт, вы соглашаетесь с нашей ПОЛИТИКОЙ COOKIES.
Если у вас есть номер участника ACS, введите его здесь, чтобы мы могли связать эту учетную запись с вашим членством. (по желанию)
ACS ценит вашу конфиденциальность. Отправляя свою информацию, вы получаете доступ к C&EN и подписываетесь на нашу еженедельную рассылку. Мы используем предоставленную вами информацию, чтобы сделать ваше чтение лучше, и мы никогда не будем продавать ваши данные третьим лицам.
Лучший способ получить представление о том, каково это брать интервью у К. Барри Шарплесса, — это сыграть в пинбол. Как только его мысли затухают, вы никогда точно не знаете, куда перейдет разговор. Темы обсуждения могут перейти от рыбалки на берегу Джерси к ингибиторам ацетилхолинэстеразы и его любимой домашней дворняге Бэтти за считанные минуты. И Шарплесс будет первым, кто признает, что ход его мыслей не обязательно линейный. «Обычно я не отвечаю на вопросы, — признается он. «Я не говорю полными предложениями, и у меня чертовски много времени на написание».
Медалист Пристли этого года, К. Барри Шарплесс, является мастером в том, чтобы заставить молекулы выполнять его приказы. Он был пионером в двух влиятельных областях химии: асимметрическом катализе и клик-химии. И он вдохновил легионы химиков. Читайте дальше, чтобы узнать, как этот создатель молекул прошел путь от рыбалки в Манаскуане, штат Нью-Джерси, до получения Нобелевской премии по химии.
Друзья Шарплесса, его бывшие студенты и коллеги используют такие слова, как «эксцентричный» и «нетрадиционный», когда их просят описать его. Но описание, к которому они все в конце концов приходят, состоит в том, что он «думает как молекула». Эта фраза, по-видимому, принадлежит самому Шарплессу — во время преподавания органической химии он советовал студентам поступать именно так. Те, кто знает Шарплеса, говорят, что это подводит итог его сверхъестественной способности знать, как будут вести себя молекулы и как он может заставить их выполнять его приказы.
За почти 50-летнюю карьеру эта химическая интуиция принесла Шарплессу, профессору химии им. в его биографических данных. В этом году он был отмечен медалью Пристли 2019 года, высшей наградой Американского химического общества, за «изобретение каталитических методов асимметричного окисления, концепцию клик-химии и разработку катализируемой медью версии реакции азид-ацетилена циклоприсоединения. ”
«Получение Пристли стало настоящим громом среди ясного неба, чего я никак не ожидал, — говорит Шарплесс. В отличие от многих прошлых медалистов Пристли, он избегает научной политики и работы редактором химического журнала. «Я всего лишь химик, который посвятил свою жизнь тому, чтобы дать химикам возможность улучшить химию», — говорит он.
Шарплесс не предвидел карьеры в центральной науке. Хотя до последнего семестра в колледже он учился на медицинском факультете, им двигала любовь к морю, и он лелеял мысли о том, чтобы стать капитаном рыбацкой лодки, совсем как его дядя Динк, которого Шарплесс описывает как паршивую овцу семья.
Шарплесс вырос в Филадельфии, но провел лето своей юности, исследуя реку Манаскуан, где она впадает в берег Нью-Джерси. Рядом с его семьей был коттедж, и он говорит, что мать позволяла ему свободно гулять. «Там я узнал о жизни, обо всем, что мне интересно», — говорит он. Когда Шарплес подрос, он начал плавать со своим дядей Динком, ловя рыбу на «Манаскуане».
Шарплесс учился в квакерской школе в Филадельфии, где, по его словам, научил его читать и говорить по-немецки (навык, который он впоследствии нашел полезным для изучения старой химической литературы). Но он говорит, что провел большую часть своего времени, мечтая о рыбалке. «В школе я мало чему научился, кроме того, что мне нужно было делать, чтобы получить пятерки, — вспоминает он.
Шарплесс начал учебу в Дартмутском колледже осенью 1959 года. На первом курсе он сломал ногу, катаясь на лыжах, и весь зимний семестр ковылял в библиотеку на костылях, чтобы изучать органическую химию. «Мне это не только понравилось, но я мог запомнить все», — говорит он. «Я не думаю, что они могли задать мне вопрос, на который я не смог бы ответить».
«Он был лучшим студентом среди 135 студентов Дартмутского университета на первом курсе, который я преподавал сразу после окончания аспирантуры осенью 1960 года, — говорит Том Спенсер, почетный профессор химии Дартмутского университета. «Будучи новичком, у меня не было никаких оснований для сравнения, чтобы оценить, насколько талантлив этот явно очень яркий и маниакально энергичный молодой человек, но, к счастью, я не отговаривал его от карьеры в науке».
Это были дни, когда химические склады были практически открыты для студентов, говорит Спенсер, и Шарплесс не мог устоять перед сиреной химикатов.
«Такие люди, как я, если мы попадем в лабораторию, у нас есть шанс по-настоящему влюбиться», — говорит Шарплесс. «Я запомнил все химические вещества на складе — запах, вкус», — говорит он таким тоном, что трудно понять, шутит ли он. Серьезный он или нет, этот тип сенсорного опыта не рекомендуется из соображений безопасности.
Но Шарплес никогда не оставался в Дартмуте летом для проведения исследований. «Мне больше нравилось рыбачить, — говорит он.
Отец Шарплесса, хирург, «предполагал, что Барри пойдет в медицинский институт и пойдет по его стопам», — говорит Спенсер. Но, увидев талант Шарплесса в области химии, Спенсер призвал его получить ученую степень в этой области. «Однажды его отец позвонил мне и сказал: «Что ты делаешь с этим мальчиком?» — вспоминает Спенсер. «Его отец задавался вопросом, кто я, черт возьми, и почему я пытался вмешиваться в жизнь Барри. Но когда я описал таланты Барри, его отец отступил и позже стал восторженным сторонником».
В аспирантуре Шарплесс переехал на запад, в Стэнфордский университет, где он работал над биосинтезом холестерина с Юджином Э. ван Тамеленом в качестве аспиранта и металлоорганической химией с Джеймсом П. Коллманом в качестве научного сотрудника. Но самым влиятельным событием, произошедшим во время пребывания Шарплесса в Стэнфорде, была его встреча с Яном Дюзером на пляжной вечеринке. «Яна встречалась с Дугом Уолгреном, одним из моих друзей из Дартмута, — вспоминает Шарплесс.
Эти двое сбежали полтора года спустя, в 1965 году, и Шарплесс считает, что она поставила его на якорь и во многом способствовала его успеху. Например, большая часть красноречивых текстов, которые появляются под подписью К. Барри Шарплесса, такие как его автобиография Нобелевской премии и история, описывающая, как он потерял зрение на один глаз во время взрыва из-за того, что на нем не было защитных очков, на самом деле были , написанный Яном.
(Забавное отступление: Уолгрен провел семь сроков в Палате представителей США, избранной от 18-го округа Пенсильвании. Он и Шарплесс остались друзьями, и когда Шарплесс получил Нобелевскую премию в 2001 году, Уолгрен позвонил, и Ян ответил. Он сказал ей: « Только подумай, Ян, если бы я вышла за тебя замуж, может быть, я была бы президентом».)
В 1969 году Шарплесс переехал в Массачусетс, чтобы изучать энзимологию в качестве постдока в лаборатории Конрада Э. Блоха в Гарвардском университете. В следующем году он стал доцентом Массачусетского технологического института, где провел семь лет, прежде чем занять должность преподавателя в Стэнфорде. Однако три года спустя он вернулся на химический факультет Массачусетского технологического института.
В Стэнфорде Шарплесс пытался разработать способы асимметричного окисления двойных связей, превращая плоский ландшафт C=C только в одну из двух возможных трехмерных форм, содержащих кислород. Он помнит, как чувствовал, что его работа застопорилась. «Прошел месяц после того, как я сказал им, что ухожу, чтобы вернуться в Массачусетский технологический институт, когда мы совершили прорыв в области асимметричного эпоксидирования», — говорит он. Если бы его группа сделала открытие на месяц раньше, говорит он, «я бы, наверное, не ушел».
Шарплесс продемонстрировал полезность асимметричного эпоксидирования, используя его для синтеза феромона (+) непарного шелкопряда.
После многих лет разработки в лаборатории Шарплесса реакция, которую он и его постдоктор Цутому Кацуки в конечном итоге обнаружили, была асимметричным эпоксидированием Шарплесса, в котором используются соединения титана и хиральные лиганды для преобразования первичных и вторичных аллиловых спиртов в 2,3-эпоксиспирты энантиоселективным способом. Реакция показала, что можно предсказуемым образом использовать металлы для окисления двойных связей с высокой энантиоселективностью, и была частью работы, цитируемой Нобелевским комитетом. Чтобы продемонстрировать полезность реакции, группа Шарплесса использовала ее для получения (+)-диспарлюра, химического вещества, которое самки непарного шелкопряда используют в качестве сексуального аттрактанта.
Феромон, по-видимому, обладает некоторой выносливостью. Крупное нашествие непарного шелкопряда произошло в Новой Англии в 1980 году, когда лаборатория Шарплесса переезжала из Стэнфорда в Массачусетский технологический институт. Когда некоторые из членов группы Шарплесс вышли из самолета в Бостоне, мотыльки атаковали их «выстиранную, но все еще привлекательную одежду», которую они носили в лаборатории во время синтеза (+)-диспарлара, вспоминает Ян Шарплесс.
Новости о нападении непарного шелкопряда достигли Кэти Халбрайх, которая в то время была директором Центра визуальных искусств Альберта и Веры Лист в Массачусетском технологическом институте. В 1985 году художник-перформанс Томас Ковачевич собирался поселиться в Массачусетском технологическом институте, и Хальбрайх спросил Шарплесса, возможно ли сотрудничество.
Получившееся представление было проведено в крутом зале Массачусетского технологического института. На большом квадратном постаменте в центре зала Шарплесс и Ковачевич разложили большие листы папиросной бумаги, на которые был нанесен (+)-диспарлюр.
«Идея заключалась в том, что он выпустит всех этих непарных бабочек наверху комнаты, и он собирался показать, как они устремляются к этим бумагам, покрытым феромоном», — говорит Рик Данхайзер, профессор химии из Массачусетского технологического института.
Ян вспоминает, что куколки мотыльков были заказаны в армейской исследовательской лаборатории, чтобы они вылупились в день представления. «Они вылупились точно по графику, но, к сожалению, их маленькие крылья не были полностью развиты, поэтому ребята не могли летать», — говорит она. "Не беспокоиться. Секс был тем, чем он был, парней выпускали в начале каждого прохода, и они карабкались и кувыркались вниз по ступенькам, а затем пытались прыгать с пола на платформу».
Шарплесс провел аналогичную демонстрацию для своего курса органической химии годом ранее, вспоминает Данхайзер. В этом случае крылья самцов бабочек полностью сформировались, но (+)-диспарлюр был разнесен по комнате системой вентиляции. Как вспоминает Данхайзер, после освобождения непарные бабочки лихорадочно летали повсюду. Они приземлились на студентов, и последовала паника.
Хотя выставка непарного шелкопряда прошла не так, как планировалось, Danheiser говорит, что она продемонстрировала стиль преподавания Шарплесса. «Барри всегда пытался найти какой-то способ развлечь класс, но при этом делать это осознанно», — говорит Данхайзер. «Его страсть к химии была очевидна в его лекциях, и это было заразительно».
Асимметричное эпоксидирование вызвало невероятный ажиотаж в химическом сообществе, говорит Эрик Якобсен из Гарварда, работавший постдоком в лаборатории Шарплесса с 1986 по 1988 год. «Это была не первая реакция, в которой металлы использовались для органического синтеза, но это была действительно первая реакция, позволившая химикам управлять стереохимией предсказуемым образом», — говорит он.
Пока Якобсен работал в Массачусетском технологическом институте, он работал с Шарплессом над реакцией, которая теперь известна как асимметричное дигидроксилирование Шарплесса. В этом превращении алкен реагирует с четырехокисью осмия в присутствии хирального хининового лиганда с образованием одного диастереомера вицинального диола, в котором на соседних атомах углерода есть две группы -ОН. Это еще одна из хирально катализируемых реакций окисления, за которую Шарплесс получил Нобелевскую премию.
«Барри невероятно волнуется, когда результат привлекает его внимание, но людям в лаборатории не всегда ясно, что это будет», — говорит Якобсен. «Мне очень повезло, потому что я смог поработать над чем-то, что действительно привлекло его внимание. И как только вы привлекли его внимание, это было невероятно. Удивительно, как он мог просто погрузиться в проблему и полностью погрузиться в нее».
Якобсен вспоминает один День благодарения во время своей постдокторской работы, когда он навещал свою мать в Нью-Йорке. «Звонит телефон, трубку берет моя мать, и это Барри Шарплесс, — вспоминает он. «Она достаточно знала о работе в лаборатории, чтобы знать, что если ваш консультант звонит вам в День благодарения, это должно быть плохо — у меня пожар в капюшоне или что-то в этом роде». Якобсен нервно взял трубку и обнаружил, что Шарплесс просто хочет поговорить о химии. «Он просто хотел продолжить разговор, который у нас был пару дней назад, потому что он просто не мог перестать думать об этом».
В 1990 году Шарплесс переехал в Скриппс, соблазненный Ричардом Лернером, который в то время был президентом института. «Было очевидно, что он был химическим гением, — говорит Лернер.
Во время своего пребывания в Скриппсе Шарплесс начал переходить от асимметричного катализа к тому, что впоследствии стало клик-химией. Центральная идея химии щелчков состоит в использовании молекулярных строительных блоков, которые подпружинены для ковалентного «щелкания» только друг с другом.
Шарплесс и Ян вместе придумали прозвище «химия кликов». Он говорит, что не думал, что это приживется, но аллитерационный ярлык прижился, и химия кликов нашла применение в самых разных областях науки, включая биохимию, материаловедение и науку о поверхности.
Хотя существует несколько различных клик-реакций, главным примером является катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC). Эта реакция объединяет азид и алкин с образованием 1,2,3-триазола, который связывает две части вместе. Реакции между азидами и алкинами не были новыми. Сообщения о них относятся к началу 20-го века, и Рольфу Хьюсгену из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана обычно приписывают укрепление этой концепции в конце 1950-х годов.
Но трансформация, разработанная Хюисгеном, заняла много времени, потребовала повышенных температур и привела к образованию двух разных региоизомеров — вряд ли это та пружинная реакция, которую искал Шарплесс. В 2002 году Шарплесс и его группа сообщили, что если бы они использовали медь (I) для катализа реакции, они могли бы запустить ее мгновенно, в воде, при комнатной температуре, и она произвела бы только один региоизомер.
Шарплесс говорит, что химики-синтетики испытывали отвращение к клик-химии, когда он впервые заговорил о ней. «Это было слишком просто», — говорит он, и это оскорбляло их. Но ученые других мастей увидели, насколько полезной может быть трансформация. Они могли бы использовать его, чтобы гарантировать связи во всех видах систем. Ученые-поверхностники могли бы использовать химию щелчков, чтобы закрепить молекулу на поверхности; биохимики могли бы использовать его, чтобы зафиксировать биомолекулу на репортерной молекуле. Этим людям просто нужна химия для создания связи, которая работает надежно и почти в любых условиях, говорит Шарплесс. «Те, кому нужны связи, вроде материаловедов и биологов, которым приходится хвататься за бог знает что из канализации, в основном не задают вопросов. Они так благодарны за то, что у них есть что-то, что работает».
«Клик-химия была полностью идеей Барри, полностью его источником вдохновения», — говорит М. Г. Финн из Технологического института Джорджии, который получил докторскую степень в лаборатории Шарплесса в 1980-х годах и, будучи коллегой в Scripps, работал с Шарплессом в области клик-химии. «Я могу немного гордиться тем, что помог ему сформулировать видение и разработать детали концепций, но на самом деле я следовал указаниям Барри на каждом этапе пути».
Химия кликов была бесспорно полезным инструментом, но большинство людей поначалу так не считали, говорит Якобсен из Гарварда. Он вспоминает, как Шарплесс начал читать лекции об этой идее. «К тому времени он сделал два великих открытия в области асимметричного катализа и был настоящим гигантом в этой области. В тот момент все были уверены, что он получит Нобелевскую премию», — говорит Якобсен.
Так что Шарплеса будут приглашать читать лекции. «Вместо того, чтобы говорить о своей работе в области асимметричного окисления, он начал говорить об этой идее, которая, казалось, пришла совершенно из другого поля», — продолжает Якобсен. «Он решил, что нам нужна хорошая реакция. Что-то, что соединит вещи полностью надежным способом. Это действительно не то, как обычно думают химики. Химики думают: «Ну, вот молекула, которую я хочу сделать; позвольте мне подумать о том, как лучше всего это сделать» или «Вот некоторая реактивность, которую я хочу понять и использовать; позвольте мне посмотреть, что я могу сделать с ним. ”
Но Шарплес говорил, что химикам нужна надежная реакция, которая соединяла бы вещи при самых разных обстоятельствах. «И я помню, как зрители просто смотрели друг на друга, думая, что он сошел с ума», — говорит Якобсен. «Я хотел бы сказать, что в то время я знал, что он что-то задумал, что я знал его достаточно хорошо и достаточно испытал его гениальность, чтобы понять, что у него действительно хорошая идея. Но правда в том, что я не думаю, что кто-то видел, что грядет. Только Шарплес понял, что его идея открыть великие реакции — любые реакции, которые могут соединять вещи и быть абсолютно общими, — может изменить химию.
«Он говорил об этом до того, как у него появилась реакция», — добавляет Якобсен. «И я помню, как люди почти злились на него, когда он выступал с докладами, потому что его пригласили рассказать об асимметричном катализе, и он начал говорить об этой сумасшедшей идее, описывая реакцию, которую он даже не открыл».
«Конечно, многие думали, что он сошел с ума, — соглашается Финн. «Здесь у него была одна из ведущих лабораторий асимметрического катализа, и со стороны казалось, что он хочет сделать что-то совершенно другое. Затем он продолжил, сказав, что хочет сделать по-другому, так это попытаться научить химиков-органиков совершенно другому способу заниматься наукой», — говорит он. «Многие не поняли, к чему он клонит, или думали, что поняли это, но отвергли это». Но, добавляет Финн, время показало, что его концепция оказала неоспоримое влияние на молекулярные науки.
«Я не знаю, почему кто-то мог подумать, что Барри сошел с ума, если только они не обращали внимания на то, что происходит в областях биоортогональной химии и химической биологии», — говорит Каролин Бертоцци из Стэнфорда, один из первых сторонников клик-химии. «Возможно, история вернет реакцию Барри, опосредованную медью, которая, безусловно, является одной из самых важных реакций в химической биологии и открытии лекарств, как момент, когда химики, находящиеся в русле разработки синтетических реакций, наконец осознали, насколько важными они могут быть для биологов. ».
«Барри хочет разработать химию, которая изменит мир или сделает что-то, чего вы не смогли бы сделать иначе», — говорит Джоэнн Стаббе из Массачусетского технологического института, которая несколько лет была коллегой Шарплесса и остается его другом. По ее словам, химия щелчков является свидетельством его творчества. «Все и его брат используют его».
Люди, знающие Шарплеса, говорят, что невозможно получить истинное представление о том, кто этот человек, читая его статьи и узнавая о его науке. «Вы действительно должны взаимодействовать с ним и испытать его мудрость один на один», — говорит Фил Бэран из Scripps Research. «Он невероятно добрый и теплый, но временами очень застенчивый. Людям он предпочитает химические вещества. Обсуждения с ним могут длиться часами, если вы будете придерживаться химии».
«Его энциклопедические знания обо всем синтетическом могут быть сложными и немного пугающими», — говорит Гэри Сьюздак, еще один коллега из Scripps. «Многие из моих воспоминаний о нем начинаются с посещения его офиса, чтобы быстро передать что-то или спросить его мысли, и 3 минуты превратились в 3 часа контролируемого торнадо идей и волнения».
Это не значит, что у Шарплесса нет недостатков. Он был бы первым, кто признал бы, что он не великий оратор. И то, как устроен его мозг, не позволяет ему сосредоточиться на чем-то одном. Несмотря на его недостатки, все его друзья и коллеги говорят, что у него доброе сердце и он слишком щедр.
Стивен Л. Бухвальд из Массачусетского технологического института вспоминает, как ходил в офис Шарплесса в первые годы, когда Бухвальд работал профессором в институте. Бухвальд заметил, что у Шарплесса была ценная серия книг «Всеобъемлющая металлоорганическая химия», которая в 1985 году стоила несколько тысяч долларов — деньги, которые Шарплесс заплатил из своих личных средств. Бухвальд говорит, что сказал Шарплессу, что он впечатлен тем, что ему принадлежит дорогая серия. «На следующий день, когда я пришел в свой кабинет, он взял всю серию, положил ее на мой стол и отдал мне», — говорит Бухвальд. «Позже, оказывается, он нуждался в этом обратно. Но вместо того, чтобы попросить меня вернуть его, он купил еще один набор».
Один из нынешних аспирантов Шарплесса, Гэнчэн Ли, рассказывает, как, когда он прибыл в Скриппс, он не умел плавать. Когда Шарплесс узнал об этом, он записал Ли на занятия с тренером по плаванию, сказав ему, что не может жить в Сан-Диего и не умеет плавать.
В то время как Шарплес имеет репутацию наставника, которого нельзя игнорировать, его ученики говорят, что они учились, следуя его примеру. «В лаборатории Барри всегда было безопасно идти на риск, — говорит Антонелла Конверсо, директор исследовательского химического отдела Merck & Co. в Вест-Пойнте, штат Пенсильвания, защитившая докторскую диссертацию вместе с Шарплессом в Scripps с 1998 по 2003 год. и сказать: «Я попробовал это, и это не сработало», и не было бы никаких последствий для попыток амбициозных реакций. Это научило меня тому, что хорошая наука не идет по проторенному пути. Хорошая наука — в идеях, стоящих сбоку. Вам просто нужно продолжать идти с открытыми глазами и не бояться потерпеть неудачу».
«Люди говорят, что у него невероятная интуиция, но я не думаю, что это оправдывает его», — говорит Якобсен из Гарварда. «Я думаю, что это гораздо больше, чем интуиция. Он знает, как думать так, как другие люди просто не могут».
«Кто-то столь же успешный, как Барри, и тот, кто, кажется, делает это так легко, вызывает сильную зависть у его конкурентов», — говорит Джулиус Ребек, давний друг и коллега Шарплесса по Scripps. «Я думаю, что Барри снова и снова показывал, что он придумывает эти полезные, новаторские вехи. Его изобретательские методологии сохранились и обогатили поколения химиков». Медаль Пристли, по словам Ребека, является «удовлетворительным признанием его огромной работы и служения химическому сообществу».
Время публикации: 02 апреля 2019 г.