Denna webbplats använder cookies för att förbättra din användarupplevelse. Genom att fortsätta använda den här webbplatsen godkänner du vår COOKIE-POLICY.
Om du har ett ACS-medlemsnummer, vänligen ange det här så att vi kan länka detta konto till ditt medlemskap. (frivillig)
ACS värdesätter din integritet. Genom att skicka in din information får du tillgång till C&EN och prenumererar på vårt veckovisa nyhetsbrev. Vi använder informationen du tillhandahåller för att göra din läsupplevelse bättre, och vi kommer aldrig att sälja din data till tredje parts medlemmar.
Det bästa sättet att få en uppfattning om hur det är att intervjua K. Barry Sharpless är att spela flipperspel. När hans sinne slutar vet du aldrig exakt var konversationen kommer att studsa till. Diskussionsämnen kan hoppa från fiske på Jersey-kusten till acetylkolinesterashämmare till hans älskade husdjur, Batty, på bara några minuter. Och Sharpless kommer att vara den första att erkänna att hans tankebanor inte nödvändigtvis är linjära. "Jag brukar inte svara på frågor", medger han. "Jag talar inte i hela meningar, och jag har en jäkla tid att skriva."
Årets Priestley-medaljör, K. Barry Sharpless, är en mästare på att få molekyler att göra sitt bud. Han har varit pionjär inom två inflytelserika områden inom kemin: asymmetrisk katalys och klickkemi. Och han har inspirerat legioner av kemister. Läs vidare för att ta reda på hur denna molekyltillverkare gick från att fiska i Manasquan, New Jersey, till att vinna Nobelpriset i kemi.
Sharpless vänner, tidigare studenter och kollegor sträcker sig alla efter ord som "excentrisk" och "okonventionell" när de ombeds beskriva honom. Men beskrivningen som de alla så småningom kommer fram till är att han "tänker som en molekyl." Frasen verkar ha sitt ursprung hos Sharpless själv - han rådde studenter under sin tid som undervisade i grundutbildning i organisk kemi att göra just det. De som känner Sharpless säger att det sammanfattar hans kusliga förmåga att veta hur molekyler kommer att bete sig och hur han kan få dem att göra sitt bud.
Under en karriär som sträcker sig över nästan 50 år har denna kemiska intuition gett Sharpless, som är WM Keck professor i kemi vid Scripps Research i Kalifornien, en lista över utmärkelser – inklusive halva Nobelpriset i kemi 2001 – som fyller två sidor med enstaka avstånd. på hans meritförteckning. I år uppmärksammas han med 2019 års Priestley-medalje, American Chemical Societys högsta utmärkelse, för "uppfinningen av katalytiska, asymmetriska oxidationsmetoder, konceptet med klickkemi och utvecklingen av den kopparkatalyserade versionen av azid-acetylencykloadditionsreaktionen. ”
"Att ta emot Priestley kom som en riktig blixt från klar himmel och är något jag aldrig förväntat mig," säger Sharpless. Till skillnad från många tidigare Priestley-medaljörer, har han undvikit vetenskapspolitik och från att fungera som redaktör för kemitidskrifter. "Jag är bara en kemist som har ägnat mitt liv åt att försöka göra det möjligt för kemister att göra bättre kemi", säger han.
Sharpless förutsåg inte en karriär inom den centrala vetenskapen. Även om han var en pre-med major fram till sin sista termin på college, drevs han av sin kärlek till havet och hyste tankarna på att bli kapten på en fiskebåt – precis som sin farbror Dink, som Sharpless beskriver som det svarta fåret i familjen.
Sharpless växte upp i Philadelphia men tillbringade somrarna i sin ungdom med att utforska Manasquan River där den möter New Jerseys kust. Hans familj hade en stuga i närheten och han säger att hans mamma skulle låta honom ströva fritt. "Det var där jag lärde mig om livet, om allt som jag är nyfiken på", säger han. När Sharpless blev äldre började han segla med sin farbror Dink och fånga fisk på Manasquan.
Sharpless gick på en Quaker-skola i Philadelphia som han uppskattar att ha lärt honom att läsa och tala tyska (en färdighet som han skulle hitta användbar senare för att kamma den gamla kemiska litteraturen). Men han säger att han tillbringade det mesta av sin tid med att dagdrömma om fiske. "Jag lärde mig inte mycket i skolan förutom vad jag behövde göra för att få As," minns han.
Sharpless började sina grundstudier vid Dartmouth College hösten 1959. Som nybörjare bröt han benet i en skidolycka och tillbringade hela vinterterminen med att traska till biblioteket på kryckor för att studera organisk kemi. "Jag gillade det inte bara, utan jag kunde komma ihåg allt", säger han. "Jag tror inte att det fanns en fråga de kunde ställa till mig som jag inte kunde svara på."
"Han var den bästa studenten bland de 135 Dartmouth-studenterna i den första kursen jag undervisade direkt efter forskarskolan hösten 1960", säger Tom Spencer, Dartmouth kemiprofessor emeritus. "Som nybörjare hade jag ingen jämförelsegrund för att inse hur begåvad denna uppenbarligen mycket ljusa och maniskt energiska unge man var, men lyckligtvis avskräckte jag honom inte från att göra en karriär inom vetenskapen."
Det var de dagar då kemikalielagren i huvudsak var öppna för studenter, säger Spencer, och Sharpless kunde inte motstå kemikaliernas siren.
"Människor som jag, om vi kommer in i ett labb, då har vi en chans att verkligen bli kära," säger Sharpless. "Jag memorerade alla kemikalier i lagret - lukten, smaken", säger han i en ton som gör det svårt att säga om han skämtar. Oavsett om han är seriös eller inte, rekommenderas inte denna typ av sensorisk upplevelse, säkerhetsmässigt.
Men Sharpless stannade aldrig i Dartmouth under sommaren för att forska. "Jag älskade att fiska mer", säger han.
Sharpless far, en kirurg, "hade antagit att Barry skulle gå på läkarutbildningen och följa i hans fotspår", säger Spencer. Men när han såg Sharpless talang inom kemi, uppmuntrade Spencer honom att ta en examen inom området. "En dag ringde hans far mig och sa: 'Vad gör du med den här pojken?' ” minns Spencer. "Hans pappa undrade vem fan jag var och varför jag försökte bråka med Barrys liv. Men när jag beskrev Barrys talanger backade hans far och blev senare en entusiastisk supporter.”
För forskarskolan flyttade Sharpless västerut till Stanford University, där han arbetade med kolesterolbiosyntes med Eugene E. van Tamelen som doktorand och organometallisk kemi med James P. Collman som postdoktor. Men den mest inflytelserika händelsen som inträffade under Sharpless tid på Stanford var när han träffade Jan Dueser på en strandfest. "Jan var datumet för Doug Walgren, en av mina vänner från Dartmouth," minns Sharpless.
De två rymde ett och ett halvt år senare, 1965, och Sharpless krediterar henne för att ha förankrat honom och för en hel del av hans framgång. Till exempel var mycket av den vältaliga texten som förekommer under K. Barry Sharpless byline, såsom hans Nobels självbiografi och en berättelse som beskriver hur han förlorade synen på ena ögat under en explosion eftersom han inte bar skyddsglasögon, i själva verket. , skriven av Jan.
(En rolig sida: Walgren tillbringade sju mandatperioder i USA:s representanthus, vald från Pennsylvanias 18:e distrikt. Han och Sharpless förblev vänner, och när Sharpless vann Nobelpriset 2001 ringde Walgren och Jan svarade. Han sa till henne: " Tänk bara, Jan, om jag hade gift mig med dig hade jag kanske kunnat bli president.”)
1969 flyttade Sharpless till Massachusetts för att studera enzymologi som postdoc i Konrad E. Blochs labb vid Harvard University. Året därpå blev han biträdande professor vid Massachusetts Institute of Technology, där han tillbringade sju år innan han tog en fakultetstjänst vid Stanford. Tre år senare gick han dock med på kemiavdelningen vid MIT.
På Stanford hade Sharpless försökt att utveckla sätt att asymmetriskt oxidera dubbelbindningar och omvandla det platta C=C-landskapet till endast en av två möjliga syrehaltiga 3D-former. Han minns att han kände att hans arbete hade stagnerat. "Det var en månad efter att jag berättade för dem att jag skulle åka för att gå tillbaka till MIT som vi fick genombrottet för asymmetrisk epoxidering", säger han. Hade hans grupp gjort upptäckten en månad tidigare, säger han: "Jag skulle förmodligen inte ha åkt."
Sharpless visade användbarheten av asymmetrisk epoxidation genom att utnyttja den för att syntetisera zigenarfjärilferomonet (+)-disparlure.
Efter år av utveckling i Sharpless labb, upptäckte han och hans postdoc Tsutomu Katsuki så småningom den Sharpless asymmetriska epoxidationen, som använder titanföreningar och kirala ligander för att omvandla primära och sekundära allylalkoholer till 2,3-epoxialkoholer på ett enantioselektivt sätt. Reaktionen visade att det var möjligt att använda metaller på ett förutsägbart sätt för att oxidera dubbelbindningar med hög enantioselektivitet och var en del av det arbete som citerades av Nobelkommittén. För att demonstrera reaktionens användbarhet använde Sharpless grupp den för att göra (+)-disparlure, kemikalien som kvinnliga zigenarmalar använder som ett sexattraherande medel.
Feromonet har tydligen en viss uthållighet. En stor invasion av zigenarmal inträffade i New England 1980, medan Sharpless-labbet flyttade från Stanford till MIT. När några av Sharpless-gruppens medlemmar klev av planet i Boston, attackerade nattfjärilar sina "tvättade men fortfarande lockande kläder" som de hade burit i labbet under (+)-disparlures syntes, minns Jan Sharpless.
Nyheten om zigenarmalattacken nådde Kathy Halbreich, som var chef för Albert och Vera List Visual Arts Center vid MIT vid den tiden. 1985 skulle performancekonstnären Thomas Kovachevich vara i residens på MIT, och Halbreich frågade Sharpless om ett samarbete kunde vara möjligt.
Det resulterande performancestycket hölls i en brant krattad auditorium på MIT. På en stor, fyrkantig sockel i mitten av auditoriet, skvalpade Sharpless och Kovachevich stora ark av silkespapper som (+)-disparlure hade applicerats på.
"Tanken var att han skulle släppa alla dessa zigenska nattfjärilar högst upp i rummet och han skulle visa hur de gör en rak linje för dessa papper som är belagda med feromonen", säger Rick Danheiser, kemiprofessor vid MIT.
Malpupporna beställdes från ett arméforskningslabb så att de skulle kläckas på föreställningsdagen, minns Jan. "De kläcktes precis enligt schemat, men tyvärr var deras små vingar inte fullt utvecklade, så killarna kunde inte flyga", säger hon. "Oroa dig inte. Eftersom sex är vad det är, släpptes killarna längst upp i varje gång och de klättrade och tumlade sig nerför trappan och försökte sedan hoppa från golvet upp till plattformen."
Sharpless hade utfört en liknande demonstration för sin grundutbildning i organisk kemi ett år tidigare, minns Danheiser. Vid det tillfället hade malarnas vingar fullbildats, men (+)-disparluren hade blåsts genom hela rummet av ventilationssystemet. När de väl släppts flög zigenarmalarna frenetiskt överallt, minns Danheiser. De landade på eleverna och panik uppstod.
Även om zigenarmal-visningen inte gick som planerat, säger Danheiser att det var demonstrativt för Sharpless undervisningsstil. "Barry försökte alltid hitta något slags sätt att underhålla klassen men också göra det på ett informerat sätt", säger Danheiser. "Hans passion för kemi var tydlig i hans föreläsningar, och det var smittsamt."
Den asymmetriska epoxideringen väckte otrolig spänning från kemivärlden, säger Harvards Eric Jacobsen, som var postdoc i Sharpless labb från 1986 till 1988. "Det var inte den första reaktionen som använde metaller på ett användbart sätt för organisk syntes, men det var verkligen den första reaktionen som gjorde det möjligt för kemister att kontrollera stereokemin på ett förutsägbart sätt”, säger han.
Medan Jacobsen var på MIT, arbetade han med Sharpless på reaktionen som nu är känd som Sharpless asymmetrisk dihydroxylering. I denna transformation reagerar en alken med osmiumtetroxid i närvaro av en kiral kininligand för att bilda en enda diastereomer av en vicinal diol, i vilken det finns två –OH-grupper på intilliggande kol. Det är ytterligare en av de chiralt katalyserade oxidationsreaktionerna som fick Sharpless Nobelpriset.
"Barry blir otroligt exalterad över saker när ett resultat fångar hans uppmärksamhet, men det är inte alltid klart för folk i labbet vad det kommer att bli", säger Jacobsen. "Jag var väldigt lyckligt lottad eftersom jag kunde arbeta med något som fick hans uppmärksamhet. Och när du väl fick hans uppmärksamhet var det otroligt. Det var fantastiskt hur han bara kunde dyka in i ett problem och bli absorberad av det."
Jacobsen minns en Thanksgiving Day under sin postdoc när han besökte sin mamma i New York City. "Telefonen ringer, min mamma tar upp och det är Barry Sharpless", minns han. "Hon visste tillräckligt om att arbeta i lab för att veta att om din rådgivare ringer dig på Thanksgiving Day, måste det vara en dålig sak - det brinner i min huva eller något." Jacobsen tog nervöst telefonen och upptäckte att Sharpless helt enkelt ville prata om kemi. "Han ville bara följa upp en konversation vi hade ett par dagar tidigare eftersom han bara inte kunde sluta tänka på det."
1990 flyttade Sharpless till Scripps, lockad av Richard Lerner, som var ordförande för institutet vid den tiden. "Det var uppenbart att han var ett kemiskt geni," säger Lerner.
Under sin tid på Scripps började Sharpless gå från asymmetrisk katalys till vad som skulle bli klickkemi. Den centrala idén bakom klickkemi är att använda molekylära byggstenar som är fjäderbelastade för att kovalent "klicka" ihop endast med varandra.
Sharpless och Jan kom på klickkemimonikern tillsammans. Han säger att han inte trodde att det skulle slå fast, men den alliterativa etiketten har fastnat, och klickkemi har kommit att användas inom vitt skilda vetenskapsområden, inklusive biokemi, materialvetenskap och ytvetenskap.
Även om det finns flera olika klickreaktioner, är det främsta exemplet den kopparkatalyserade azid-alkyncykloadditionen (CuAAC). Denna reaktion kopplar ihop en azid och en alkyn för att bilda en 1,2,3-triazol, som binder samman de två delarna. Reaktioner mellan azider och alkyner var inte nya. Rapporter om dem går tillbaka till det tidiga 1900-talet, och Ludwig Maximilian University Münchens Rolf Huisgen är vanligtvis krediterad för att solidifiera konceptet i slutet av 1950-talet.
Men omvandlingen som Huisgen tänkte ut tog lång tid, krävde förhöjda temperaturer och producerade två olika regioisomerer – knappast den fjäderbelastade reaktionen Sharpless var ute efter. 2002 rapporterade Sharpless och hans grupp att om de använde koppar(I) för att katalysera reaktionen, kunde de få det att gå omedelbart, i vatten, vid rumstemperatur, och det producerade bara en regioisomer.
Sharpless säger att syntetiska kemister hade en avsky för klickkemi när han först började prata om det. "Det var för enkelt", säger han, och det gjorde det till en förolämpning mot dem. Men forskare av andra ränder såg hur användbar förvandlingen kan vara. De skulle kunna använda det för att garantera kopplingar i alla möjliga system. Ytforskare kan använda klickkemi för att förankra en molekyl till en yta; biokemister skulle kunna använda den för att låsa en biomolekyl på en reportermolekyl. Dessa människor behöver bara bindande kemi som fungerar tillförlitligt och under nästan alla förhållanden, säger Sharpless. ”De som behöver bindningar, som materialvetare och biologer som måste ta tag i vem som vet vad från avloppet, ställer i princip inga frågor. De är så tacksamma över att ha något som fungerar.”
"Klickkemi var helt och hållet Barrys idé, helt och hållet hans inspiration", säger Georgia Institute of Technologys MG Finn, som tog sin doktorsexamen i Sharpless labb på 1980-talet och som kollega på Scripps arbetade med Sharpless om klickkemi. "Jag kan vara stolt över att hjälpa honom att formulera visionen och utveckla detaljerna i koncepten, men jag följde verkligen Barrys ledning varje steg på vägen."
Klickkemi har varit ett onekligen användbart verktyg, men de flesta såg det inte så till en början, säger Harvards Jacobsen. Han minns när Sharpless började föreläsa om idén. "Vid den tiden hade han gjort två stora upptäckter inom asymmetrisk katalys, och han var verkligen jätten på området. Alla var ganska säkra på att han skulle få ett Nobelpris, säger Jacobsen.
Så Sharpless skulle bjudas in att hålla föredrag. "Istället för att prata om sitt arbete med asymmetrisk oxidation började han prata om den här idén som verkade komma helt utanför vänsterfältet", fortsätter Jacobsen. "Han bestämde att det vi behöver är bra reaktioner. Något som kommer att koppla ihop saker på ett helt tillförlitligt sätt. Det är verkligen inte så kemister brukar tänka. Kemister tänker: 'Tja, här är en molekyl som jag vill göra; låt mig tänka på det bästa sättet att göra det på, eller "Här är lite reaktivitet som jag vill förstå och utnyttja; låt mig se vad jag kan göra med den.' ”
Men Sharpless sa att kemister behövde en pålitlig reaktion som skulle koppla ihop saker under alla olika typer av omständigheter. "Och jag minns att publiken bara tittade på varandra och trodde att han hade tappat förståndet", säger Jacobsen. "Jag skulle vilja säga att jag vid den tiden visste att han var inne på något, att jag kände honom tillräckligt bra och hade upplevt hans geni tillräckligt för att veta att han var inne på en riktigt bra idé. Men sanningen är att jag inte tror att någon såg vad som skulle komma. Bara Sharpless såg att den här idén han hade för att upptäcka fantastiska reaktioner - precis vilken reaktion som helst som kunde koppla ihop saker och vara helt generell - skulle vara transformerande i kemin.
"Han pratade om det innan han reagerade", tillägger Jacobsen. "Och jag minns att folk nästan var arga på honom när han höll föredrag eftersom han blev inbjuden att prata om asymmetrisk katalys och han började prata om den här galna idén och beskrev en reaktion som han inte ens hade upptäckt."
"Definitivt många trodde att han var ursinnig", håller Finn med. "Här hade han ett av de främsta labben för asymmetrisk katalys, och från utsidan såg det ut som att han ville göra något helt annat. Sedan fortsatte han med att säga att det han ville göra annorlunda var att försöka lära organiska kemister ett helt annat sätt att göra sin vetenskap, säger han. "Många förstod inte vad han menade eller trodde att de förstod det och avfärdade det." Men, tillägger Finn, tiden har visat att hans koncept har haft en obestridlig inverkan inom de molekylära vetenskaperna.
"Jag vet inte varför någon skulle tro att Barry var galen, såvida de inte brydde sig om vad som pågick inom bioortogonal kemi och kemisk biologi", säger Stanfords Carolyn Bertozzi, en tidig användare av klickkemi. "Kanske historien kommer att se tillbaka på Barrys kopparmedierade reaktion, som säkert är en av de viktigaste reaktionerna inom kemisk biologi och läkemedelsupptäckt, som en punkt där kemister i huvudfåran av syntetisk reaktionsutveckling äntligen lärde sig hur viktiga de kunde vara för biologer .”
"Barry vill utveckla kemi som kommer att förändra världen eller göra något som du inte skulle kunna göra annars", säger MIT:s JoAnne Stubbe, som var Sharpless kollega i några år och förblir hans vän. Klickkemi är ett bevis på hans kreativitet, säger hon. "Alla och hans bror använder det."
Människor som känner Sharpless säger att man inte kan få en sann känsla av vem mannen är genom att läsa hans tidningar och lära sig om hans vetenskap. "Du måste verkligen interagera med honom och uppleva hans visdom en mot en," säger Scripps Researchs Phil Baran. ”Han är otroligt snäll och varm men också väldigt blyg ibland. Han föredrar kemikalier framför människor. Diskussioner med honom kan pågå i timmar om du håller det till kemi.”
"Hans encyklopediska kunskap om allt syntetiskt kan vara utmanande att hänga med och lite skrämmande", säger Gary Siuzdak, en annan kollega på Scripps. "Så många av mina minnen av honom börjar med ett besök på hans kontor för att snabbt lämna något eller fråga hans tankar, och 3 minuter förvandlades till 3 timmar av en kontrollerad tromb av idéer och spänning."
Därmed inte sagt att Sharpless är utan sina brister. Han skulle vara den första att erkänna att han inte är en stor offentlig talare. Och hur hans hjärna är kopplad gör det svårt för honom att fokusera på en sak. Trots hans brister säger hans vänner och kollegor alla att han har ett gott hjärta och är generös mot ett fel.
MIT:s Stephen L. Buchwald minns att han gick till Sharpless kontor under Buchwalds första år som professor vid institutet. Buchwald märkte att Sharpless hade den prisade bokserien Comprehensive Organometallic Chemistry, som 1985 kostade flera tusen dollar – pengar som Sharpless hade betalat från sina personliga medel. Buchwald säger att han sa till Sharpless att han var imponerad av att han ägde den dyra serien. "Nästa dag när jag kom in på mitt kontor hade han tagit hela serien och lagt den på mitt skrivbord och gett mig den", säger Buchwald. "Senare visade det sig att han behövde det tillbaka. Men istället för att be mig ge tillbaka den köpte han ett annat set.”
En av Sharpless nuvarande doktorander, Gencheng Li, berättar hur han inte visste hur han skulle simma när han kom till Scripps. När Sharpless fick reda på detta anmälde han Li till sessioner med en simtränare och sa till honom att han inte kunde bo i San Diego och inte veta hur man simmar.
Medan Sharpless har ett rykte om sig att vara en mentor, säger hans elever att de lärde sig genom att följa hans exempel. "Risktagande var alltid säkert i Barrys labb", säger Antonella Converso, chef för Merck & Co:s Discovery Chemistry Department i West Point, Pennsylvania, som doktorerade med Sharpless på Scripps från 1998 till 2003. "Du kan alltid gå in och säga, "Jag försökte det här och det fungerade inte", och det skulle inte få några konsekvenser för att försöka ambitiösa reaktioner. Det lärde mig att den goda vetenskapen inte är på den inslagna vägen. Den goda vetenskapen finns i idéerna som är sidled. Du måste bara fortsätta med öppna ögon och inte vara rädd för att misslyckas.”
"Folk säger att han har en otrolig intuition, men jag tror inte att det gör honom rättvisa", säger Harvards Jacobsen. "Jag tror att det är mycket mer än intuition. Han vet hur man tänker på ett sätt som andra människor helt enkelt inte kan.”
"Någon så framgångsrik som Barry, och någon som verkar göra det så enkelt, provocerar mycket avund hos sina konkurrenter", säger Julius Rebek, Sharpless mångårige vän och kollega på Scripps. "Jag tycker att Barry har visat gång på gång att han kommer med dessa användbara, banbrytande milstolpar. Hans uppfinningsrika metoder har uthärdat och berikat generationer av kemister.” Priestley-medaljen, säger Rebek, är "ett passande erkännande av hans enorma arbete och dess service till det kemiska samhället."
Posttid: 2019-02-02