Denne side bruger cookies til at forbedre din brugeroplevelse. Ved at fortsætte med at bruge denne side accepterer du vores COOKIE-POLITIK.
Hvis du har et ACS-medlemsnummer, skal du indtaste det her, så vi kan knytte denne konto til dit medlemskab. (valgfri)
ACS værdsætter dit privatliv. Ved at indsende dine oplysninger får du adgang til C&EN og tilmelder dig vores ugentlige nyhedsbrev. Vi bruger de oplysninger, du giver, til at gøre din læseoplevelse bedre, og vi vil aldrig sælge dine data til tredjepartsmedlemmer.
Den bedste måde at få en idé om, hvordan det er at interviewe K. Barry Sharpless, er at spille pinball. Når først hans sind ender, ved du aldrig præcis, hvor samtalen vil hoppe hen. Diskussionsemner kan springe fra fiskeri på Jersey-kysten til acetylcholinesterasehæmmere til hans elskede kæledyr, Batty, på få minutter. Og Sharpless vil være den første til at indrømme, at hans tankegang ikke nødvendigvis er lineær. "Jeg plejer ikke at svare på spørgsmål," indrømmer han. "Jeg taler ikke i hele sætninger, og jeg har en helvede tid til at skrive."
Dette års Priestley-medaljevinder, K. Barry Sharpless, er en mester i at få molekyler til at gøre sit bud. Han har været banebrydende for to indflydelsesrige områder inden for kemi: asymmetrisk katalyse og klikkemi. Og han har inspireret legioner af kemikere. Læs videre for at finde ud af, hvordan denne molekyleproducent gik fra at fiske i Manasquan, New Jersey, til at vinde Nobelprisen i kemi.
Sharpless venner, tidligere studerende og kolleger rækker alle efter ord som "excentrisk" og "ukonventionel", når de bliver bedt om at beskrive ham. Men beskrivelsen, de alle til sidst når frem til, er, at han "tænker som et molekyle." Sætningen ser ud til at stamme fra Sharpless selv - han rådede studerende i sin tid til at undervise i organisk kemi til at gøre netop det. Dem, der kender Sharpless, siger, at det opsummerer hans uhyggelige evne til at vide, hvordan molekyler vil opføre sig, og hvordan han kan få dem til at gøre sit bud.
I løbet af en karriere, der strækker sig over næsten 50 år, har denne kemiske intuition skaffet Sharpless, som er WM Keck professor i kemi ved Scripps Research i Californien, en liste over priser – inklusive halvdelen af Nobelprisen i kemi i 2001 – der fylder to sider med enkelt afstand. på sit curriculum vitae. I år bliver han anerkendt med 2019 Priestley Medal, American Chemical Societys højeste hæder, for "opfindelsen af katalytiske, asymmetriske oxidationsmetoder, konceptet med klikkemi og udvikling af den kobberkatalyserede version af azid-acetylen cycloadditionsreaktionen. ”
"At modtage Priestley kom som et lyn fra en klar himmel og er noget, jeg aldrig havde forventet," siger Sharpless. I modsætning til mange tidligere Priestley-medaljevindere, har han holdt sig væk fra videnskabspolitik og fra at tjene som redaktør for kemitidsskriftet. "Jeg er bare en kemiker, der har brugt mit liv på at gøre det muligt for kemikere at lave bedre kemi," siger han.
Sharpless forudså ikke en karriere i den centrale videnskab. Selvom han var pre-med major indtil sit sidste semester på college, var han drevet af sin kærlighed til havet og nærede tanker om at blive kaptajn på en fiskerbåd – ligesom sin onkel Dink, som Sharpless beskriver som det sorte får i familien.
Sharpless voksede op i Philadelphia, men brugte somrene i sin ungdom på at udforske Manasquan-floden, hvor den møder New Jersey-kysten. Hans familie havde et sommerhus i nærheden, og han siger, at hans mor ville lade ham gå fri. "Det var der, jeg lærte om livet, om alt det, jeg er nysgerrig efter," siger han. Da Sharpless blev ældre, begyndte han at sejle med sin onkel Dink og fange fisk på Manasquan.
Sharpless gik på en Quaker-skole i Philadelphia, som han anerkender for at lære ham at læse og tale tysk (en færdighed, han senere ville finde nyttig til at finkæmme den gamle kemiske litteratur). Men han siger, at han brugte det meste af sin tid på at dagdrømme om at fiske. "Jeg lærte ikke meget i skolen, undtagen hvad jeg skulle gøre for at få As," husker han.
Sharpless begyndte sine bachelorstudier på Dartmouth College i efteråret 1959. Som førsteårsstuderende brækkede han benet i en skiulykke og brugte hele vintersemesteret på at humpe til biblioteket på krykker for at studere organisk kemi. "Jeg kunne ikke kun lide det, men jeg kunne huske alt," siger han. "Jeg tror ikke, der var et spørgsmål, de kunne stille mig, som jeg ikke kunne svare på."
"Han var den bedste studerende blandt de 135 Dartmouth-undergraduates i det første kursus, jeg underviste direkte fra kandidatskolen i efteråret 1960," siger Tom Spencer, Dartmouth-kemiprofessor emeritus. "Som nybegynder havde jeg intet sammenligningsgrundlag til at forstå, hvor talentfuld denne åbenlyst meget lyse og manisk energiske unge mand var, men heldigvis afholdt jeg ham ikke fra at forfølge en karriere inden for videnskab."
Det var de dage, hvor kemikalielagre i det væsentlige var åbne for studerende, siger Spencer, og Sharpless kunne ikke modstå kemikaliernes sirenekald.
"Folk som mig, hvis vi kommer ind i et laboratorium, så har vi en chance for virkelig at blive forelsket," siger Sharpless. "Jeg lærte alle kemikalierne i lageret udenad - lugten, smagen," siger han i en tone, der gør det svært at sige, om han laver sjov. Uanset om han er seriøs eller ej, anbefales denne type sanseoplevelse ikke, sikkerhedsmæssigt.
Men Sharpless opholdt sig aldrig i Dartmouth i løbet af sommeren for at forske. "Jeg elskede at fiske mere," siger han.
Sharpless far, en kirurg, "havde antaget, at Barry ville gå på medicinstudiet og ville følge i hans fodspor," siger Spencer. Men da han så Sharpless' talent inden for kemi, opfordrede Spencer ham til at forfølge en kandidatgrad i feltet. "En dag ringede hans far til mig og sagde: 'Hvad gør du ved denne dreng?' ” husker Spencer. "Hans far spekulerede på, hvem fanden jeg var, og hvorfor jeg prøvede at rode med Barrys liv. Men da jeg beskrev Barrys talenter, trak hans far tilbage og blev senere en entusiastisk tilhænger.”
Til efteruddannelse flyttede Sharpless vestpå til Stanford University, hvor han arbejdede på kolesterolbiosyntese med Eugene E. van Tamelen som kandidatstuderende og organometallisk kemi med James P. Collman som postdoc. Men den mest indflydelsesrige begivenhed, der fandt sted under Sharpless' tid på Stanford, var, da han mødte Jan Dueser til en strandfest. "Jan var datoen for Doug Walgren, en af mine venner fra Dartmouth," husker Sharpless.
De to stak af halvandet år senere, i 1965, og Sharpless krediterer hende med at forankre ham og for en stor del af hans succes. For eksempel var meget af det veltalende forfatterskab, der optræder under K. Barry Sharpless' byline, såsom hans Nobel-selvbiografi og en historie, der beskriver, hvordan han mistede synet på det ene øje under en eksplosion, fordi han ikke havde sikkerhedsbriller på, i virkeligheden. , skrevet af Jan.
(En sjov side: Walgren tilbragte syv perioder i det amerikanske Repræsentanternes Hus, valgt fra Pennsylvanias 18. distrikt. Han og Sharpless forblev venner, og da Sharpless vandt Nobelprisen i 2001, ringede Walgren og Jan svarede. Han sagde til hende: " Tænk bare, Jan, hvis jeg havde giftet mig med dig, kunne jeg måske have været præsident.”)
I 1969 flyttede Sharpless til Massachusetts for at studere enzymologi som postdoc i Konrad E. Blochs laboratorium på Harvard University. Året efter blev han adjunkt ved Massachusetts Institute of Technology, hvor han tilbragte syv år, før han tog en fakultetsstilling ved Stanford. Tre år senere sluttede han sig dog igen til Kemiafdelingen ved MIT.
Hos Stanford havde Sharpless forsøgt at udvikle måder til asymmetrisk at oxidere dobbeltbindinger og transformere det flade C=C-landskab til kun en af to mulige iltholdige 3D-former. Han kan huske, at han følte, at hans arbejde var stagneret. "Det var en måned efter, at jeg fortalte dem, at jeg rejste for at gå tilbage til MIT, at vi fik gennembruddet på asymmetrisk epoxidation," siger han. Havde hans gruppe gjort opdagelsen en måned tidligere, siger han: "Jeg var nok ikke gået."
Sharpless viste nytten af asymmetrisk epoxidation ved at udnytte den til at syntetisere sigøjnermølferomonen (+)-disparlure.
Efter flere års udvikling i Sharpless's laboratorium, opdagede han og hans postdoc Tsutomu Katsuki til sidst den Sharpless asymmetriske epoxidation, som bruger titaniumforbindelser og chirale ligander til at transformere primære og sekundære allylalkoholer til 2,3-epoxyalkoholer på en enantioselektiv måde. Reaktionen viste, at det var muligt at bruge metaller på en forudsigelig måde til at oxidere dobbeltbindinger med høj enantioselektivitet og var en del af det arbejde, som Nobelkomiteen citerede. For at demonstrere reaktionens nytteværdi brugte Sharpless's gruppe den til at lave (+)-disparlure, det kemikalie, som kvindelige sigøjnermøl bruger som et sextiltrækkende middel.
Feromonen har tilsyneladende en vis udholdenhed. En større invasion af sigøjnermøl fandt sted i New England i 1980, mens Sharpless-laboratoriet flyttede fra Stanford til MIT. Da nogle af Sharpless-gruppens medlemmer steg ud af flyet i Boston, angreb møl deres "vaskede, men stadig lokkende tøj", som de havde båret i laboratoriet under (+)-disparlures syntese, husker Jan Sharpless.
Nyheden om sigøjnermøl-angrebet nåede Kathy Halbreich, som var direktør for Albert og Vera List Visual Arts Center ved MIT på det tidspunkt. I 1985 skulle performancekunstneren Thomas Kovachevich være i residens på MIT, og Halbreich spurgte Sharpless, om et samarbejde kunne være muligt.
Det resulterende forestillingsstykke blev holdt i et stejlt revet auditorium på MIT. På en stor, firkantet sokkel i midten af auditoriet bølgede Sharpless og Kovachevich store ark tissue-lignende papir, hvorpå der var påført (+)-disparlure.
"Ideen var, at han ville frigive alle disse sigøjnermøl øverst i lokalet, og han skulle vise, hvordan de laver en lige linje for disse papirer belagt med feromonen," siger Rick Danheiser, en kemiprofessor ved MIT.
Mølpupperne blev bestilt fra et hærens forskningslaboratorium, så de skulle klækkes på forestillingsdagen, husker Jan. "De klækkede lige efter tidsplanen, men desværre var deres små vinger ikke fuldt udviklede, så fyrene kunne ikke flyve," siger hun. "Ikke at bekymre sig. Når sex er, hvad det er, blev fyrene løsladt i toppen af hver gang, og de kradsede og tumlede sig ned ad trappen og prøvede derefter at hoppe fra gulvet op til platformen."
Sharpless havde udført en lignende demonstration for sin bacheloruddannelse i organisk kemi et år tidligere, husker Danheiser. Hanmølenes vinger var ved den lejlighed fuldt dannede, men (+)-disparluren var blevet blæst ud i rummet af ventilationsanlægget. Da de blev løsladt, fløj sigøjnermølene febrilsk overalt, husker Danheiser. De landede på eleverne, og der opstod panik.
Selvom sigøjnermøl-udstillingen ikke gik som planlagt, siger Danheiser, at det var demonstrativt for Sharpless' undervisningsstil. "Barry prøvede altid at finde en måde at underholde klassen på, men også gøre det på en informeret måde," siger Danheiser. "Hans passion for kemi var tydelig i hans forelæsninger, og det var smittende."
Den asymmetriske epoxidation vakte utrolig begejstring hos kemimiljøet, siger Harvards Eric Jacobsen, der var postdoc i Sharpless' laboratorium fra 1986 til 1988. "Det var ikke den første reaktion, der brugte metaller på en nyttig måde til organisk syntese, men det var virkelig den første reaktion, der gjorde det muligt for kemikere at kontrollere stereokemi på en forudsigelig måde,” siger han.
Mens Jacobsen var på MIT, arbejdede han sammen med Sharpless om reaktionen, der nu er kendt som Sharpless asymmetrisk dihydroxylering. I denne transformation reagerer en alken med osmiumtetroxid i nærvær af en chiral kininligand for at danne en enkelt diastereomer af en vicinal diol, hvori der er to -OH-grupper på tilstødende carbonatomer. Det er endnu en af de chiralt katalyserede oxidationsreaktioner, der fik Sharpless Nobelprisen.
"Barry bliver utrolig begejstret for tingene, når et resultat fanger hans opmærksomhed, men det er ikke altid klart for folk i laboratoriet, hvad det vil være," siger Jacobsen. "Jeg var meget heldig, fordi jeg var i stand til at arbejde på noget, der fik hans opmærksomhed. Og når først du fik hans opmærksomhed, var det utroligt. Det var fantastisk, hvordan han bare kunne dykke ned i et problem og blive opslugt af det."
Jacobsen husker en Thanksgiving Day under sin postdoc, da han besøgte sin mor i New York City. "Telefonen ringer, min mor tager op, og det er Barry Sharpless," husker han. "Hun vidste nok om at arbejde i laboratoriet til at vide, at hvis din rådgiver ringer til dig på Thanksgiving Day, må det være en dårlig ting - der er en brand i min hætte eller noget." Jacobsen tog nervøst telefonen og fandt ud af, at Sharpless blot ville tale om kemi. "Han ville bare følge op på en samtale, vi havde haft et par dage tidligere, fordi han bare ikke kunne lade være med at tænke på det."
I 1990 flyttede Sharpless til Scripps, lokket af Richard Lerner, som var formand for instituttet på det tidspunkt. "Det var tydeligt, at han var et kemisk geni," siger Lerner.
I løbet af sin tid hos Scripps begyndte Sharpless at skifte fra asymmetrisk katalyse til det, der ville blive klikkemi. Den centrale idé bag klikkemi er at bruge molekylære byggeklodser, der er fjederbelastede til kun at "klikke" sammen kovalent med hinanden.
Sharpless og Jan fandt sammen om klikkemi-monikeren. Han siger, at han ikke troede, det ville slå igennem, men den alliterative etiket har holdt sig fast, og klikkemi er kommet til at finde anvendelse i vidt forskellige videnskabsområder, herunder biokemi, materialevidenskab og overfladevidenskab.
Selvom der er flere forskellige klikreaktioner, er det bedste eksempel den kobberkatalyserede azid-alkyn-cycloaddition (CuAAC). Denne reaktion forbinder et azid og en alkyn for at danne en 1,2,3-triazol, som binder de to dele sammen. Reaktioner mellem azider og alkyner var ikke nye. Rapporter om dem går tilbage til det tidlige 20. århundrede, og Ludwig Maximilian University Münchens Rolf Huisgen er typisk krediteret med at solidificere konceptet i slutningen af 1950'erne.
Men den transformation, som Huisgen udtænkte, tog lang tid, krævede forhøjede temperaturer og producerede to forskellige regioisomerer - næppe den fjederbelastede reaktion, Sharpless var på jagt efter. I 2002 rapporterede Sharpless og hans gruppe, at hvis de brugte kobber(I) til at katalysere reaktionen, kunne de få det til at gå øjeblikkeligt, i vand, ved stuetemperatur, og det producerede kun én regioisomer.
Sharpless siger, at syntetiske kemikere havde en afsky for klikkemi, da han først begyndte at tale om det. "Det var for simpelt," siger han, og det gjorde det til en krænkelse af dem. Men videnskabsmænd af andre striber så, hvor nyttig transformationen kunne være. De kunne bruge det til at garantere koblinger i alle mulige systemer. Overfladeforskere kunne bruge klikkemi til at forankre et molekyle til en overflade; biokemikere kunne bruge det til at låse et biomolekyle på et reportermolekyle. Disse folk har bare brug for bindingsskabende kemi, der fungerer pålideligt og under næsten alle forhold, siger Sharpless. ”Dem, der har brug for bindinger, som materialeforskere og biologer, der skal have fat i, hvem ved hvad fra kloakken, stiller som udgangspunkt ikke spørgsmål. De er så taknemmelige for at have noget, der virker."
"Klikkemi var helt og holdent Barrys idé, udelukkende hans inspiration," siger Georgia Institute of Technologys MG Finn, som fik sin ph.d.-grad i Sharpless's laboratorium i 1980'erne og som en kollega hos Scripps arbejdede med Sharpless om klikkemi. "Jeg kan være stolt af at hjælpe ham med at formulere visionen og udvikle detaljerne i koncepterne, men jeg fulgte virkelig Barrys ledetråd hvert trin på vejen."
Klikkemi har været et unægteligt nyttigt værktøj, men de fleste mennesker så det ikke på den måde i starten, siger Harvards Jacobsen. Han husker, da Sharpless begyndte at holde foredrag om ideen. "På det tidspunkt havde han gjort to store opdagelser inden for asymmetrisk katalyse, og han var virkelig giganten på området. Alle var på det tidspunkt ret sikre på, at han ville få en Nobelpris,” siger Jacobsen.
Så Sharpless ville blive inviteret til at holde foredrag. "I stedet for at tale om sit arbejde med asymmetrisk oxidation, begyndte han at tale om denne idé, der så ud til at komme helt ud af venstre felt," fortsætter Jacobsen. »Han besluttede, at det, vi har brug for, er gode reaktioner. Noget, der vil forbinde tingene på en fuldstændig pålidelig måde. Sådan tænker kemikere virkelig ikke. Kemikere tænker, 'Nå, her er et molekyle, som jeg vil lave; lad mig tænke over den bedste måde at lave det på,' eller 'Her er noget reaktivitet, som jeg gerne vil forstå og udnytte; lad mig se, hvad jeg kan gøre ved det.' ”
Men Sharpless sagde, at kemikere havde brug for en pålidelig reaktion, der ville forbinde ting under alle forskellige typer omstændigheder. "Og jeg kan huske, at publikum bare kiggede på hinanden og troede, at han havde mistet forstanden," siger Jacobsen. "Jeg vil gerne sige, at jeg på det tidspunkt vidste, at han var inde på noget, at jeg kendte ham godt nok og havde oplevet hans genialitet nok til at vide, at han havde en rigtig god idé. Men sandheden er, jeg tror ikke, at nogen så, hvad der var på vej. Kun Sharpless så, at denne idé han havde til at opdage store reaktioner - bare enhver reaktion, der kunne forbinde ting og være fuldstændig generel - ville være transformerende i kemien.
"Han talte om det, før han reagerede," tilføjer Jacobsen. "Og jeg kan huske, at folk næsten var vrede på ham, da han holdt foredrag, fordi han blev inviteret til at tale om asymmetrisk katalyse, og han begyndte at tale om denne skøre idé og beskrev en reaktion, som han ikke engang havde opdaget."
"Der var helt sikkert mange, der troede, at han var ude af sig selv," siger Finn. "Her havde han et af de førende laboratorier for asymmetrisk katalyse, og udefra så det ud til, at han ville gøre noget helt andet. Så fortsatte han med at sige, at det, han ville gøre anderledes, var at prøve at lære organiske kemikere en helt anden måde at lave deres videnskab på,« siger han. "Mange forstod ikke, hvad han ville, eller troede, de forstod det og afviste det." Men, tilføjer Finn, tiden har vist, at hans koncept har haft en ubestridelig indflydelse i de molekylære videnskaber.
"Jeg ved ikke, hvorfor nogen skulle tro, at Barry var skør, medmindre de ikke var opmærksomme på, hvad der foregik inden for bioortogonal kemi og kemisk biologi," siger Stanfords Carolyn Bertozzi, en tidlig adopter af klikkemi. "Måske vil historien se tilbage på Barrys kobbermedierede reaktion, som helt sikkert er en af de vigtigste reaktioner i kemisk biologi og lægemiddelopdagelse, som et punkt, hvor kemikere i mainstream af syntetisk reaktionsudvikling endelig lærte, hvor vigtige de kunne være for biologer ."
"Barry ønsker at udvikle kemi, der vil ændre verden eller gøre noget, som du ellers ikke kunne gøre," siger MIT's JoAnne Stubbe, som var Sharpless' kollega i et par år og stadig er hans ven. Klikkemi er et vidnesbyrd om hans kreativitet, siger hun. "Alle og hans bror bruger det."
Folk, der kender Sharpless, siger, at man ikke kan få en sand fornemmelse af, hvem manden er, ved at læse hans papirer og lære om hans videnskab. "Du er virkelig nødt til at interagere med ham og opleve hans visdom en til en," siger Phil Baran fra Scripps Research. “Han er utrolig venlig og varm, men også meget genert til tider. Han foretrækker kemikalier frem for mennesker. Diskussioner med ham kan vare i timevis, hvis du holder det til kemi."
"Hans encyklopædiske viden om alt syntetisk kan være udfordrende at holde trit med og lidt skræmmende," siger Gary Siuzdak, en anden kollega hos Scripps. "Så mange af mine minder om ham starter med et besøg på hans kontor for hurtigt at aflevere noget eller for at spørge ham om tanker, og 3 minutter blev til 3 timer med en kontrolleret tornado af ideer og spænding."
Det betyder ikke, at Sharpless er uden sine fejl. Han ville være den første til at indrømme, at han ikke er en stor offentlig taler. Og den måde, hans hjerne er tilsluttet, gør det svært for ham at fokusere på én ting. På trods af hans mangler siger hans venner og kolleger alle, at han har et godt hjerte og er generøs over for en fejl.
MIT's Stephen L. Buchwald husker, at han gik til Sharpless' kontor i Buchwalds første år som professor ved instituttet. Buchwald bemærkede, at Sharpless havde den prisbelønnede bogserie Comprehensive Organometallic Chemistry, som i 1985 kostede flere tusinde dollars - penge Sharpless havde betalt fra hans personlige midler. Buchwald siger, at han fortalte Sharpless, at han var imponeret over, at han ejede den dyre serie. "Den næste dag, da jeg kom ind på mit kontor, havde han taget hele serien og lagt den på mit skrivebord og givet den til mig," siger Buchwald. "Senere, viser det sig, at han havde brug for det tilbage. Men i stedet for at bede mig om at give det tilbage, købte han et andet sæt."
En af Sharpless' nuværende kandidatstuderende, Gencheng Li, fortæller, hvordan han, da han ankom til Scripps, ikke vidste, hvordan han skulle svømme. Da Sharpless hørte om dette, tilmeldte han Li sig til sessioner med en svømmetræner og fortalte ham, at han ikke kunne bo i San Diego og ikke vide, hvordan man svømmer.
Mens Sharpless har ry for at være en mentor, siger hans elever, at de har lært ved at følge hans eksempel. "Det var altid sikkert at tage risiko i Barrys laboratorium," siger Antonella Converso, direktør i Merck & Co.'s Discovery Chemistry Department i West Point, Pennsylvania, som tog sin ph.d. med Sharpless på Scripps fra 1998 til 2003. "Du kunne altid gå ind og sige: 'Jeg prøvede det her, og det virkede ikke', og der ville ikke have nogen konsekvenser for at prøve ambitiøse reaktioner. Det lærte mig, at den gode videnskab ikke er på den slagne vej. Den gode videnskab ligger i ideerne, der er sidelæns. Du skal bare fortsætte med åbne øjne og ikke være bange for at fejle.”
"Folk siger, at han har en utrolig intuition, men jeg tror ikke, det yder ham retfærdighed," siger Harvards Jacobsen. ”Jeg tror, det er meget mere end intuition. Han ved, hvordan man tænker på måder, som andre mennesker simpelthen ikke kan.”
"En så succesfuld som Barry, og en person, der ser ud til at gøre det så ubesværet, fremkalder en masse misundelse hos sine konkurrenter," siger Julius Rebek, Sharpless' mangeårige ven og kollega hos Scripps. “Jeg synes, Barry har vist gang på gang, at han kommer med disse nyttige, banebrydende milepæle. Hans opfindsomme metoder har holdt ud og beriget generationer af kemikere." Priestley-medaljen, siger Rebek, er "en passende anerkendelse af hans enorme arbejde og dets service til det kemiske samfund."
Indlægstid: Apr-02-2019